一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于阿尔茨海默病治疗物技术领域，尤其涉及一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法。一种新型咪唑吡啶类化合物，新为

【技术实现步骤摘要】
一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法
本专利技术属于阿尔茨海默病治疗物
，尤其涉及一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。现有的治疗方法近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人。同时结合益智药或改善认知功能的药，目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种高灵敏度、高特异性、生物安全性高的新型咪唑吡啶类化合物。为此，本专利技术采用以下技术方案：一种新型咪唑吡啶类化合物，所述咪唑吡啶类化合物结构式为：新型咪唑吡啶类化合物为18F-DRKXH1(5-(4-(6-(2-[18]氟乙氧基)乙氧基)咪唑并唑[1，2-d]吡啶-2-基)苯基))，使用18F标记，可作为阿尔茨海默病患者脑内β淀淀粉样蛋白的新型PET探针。为实现上述目的，本专利技术还提供了以下技术方案：一种新型咪唑吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：A.淋洗：取K2.2.2/K2CO3溶液通过QMA柱进入氟化反应管，在120℃加热吹氮气干燥3-5分钟，将乙腈加至氟化反应管。B.干燥：加热干燥氟化反应管，氮气鼓泡，将加热后的氟化反应管冷却至室温。C.氟化反应：将前体1mg，加入DMF，混合物用超声波轭荡5分钟，加入反应管，在180℃反应60分钟，把溶剂吹干。D.水解：将加入BF3的乙睛溶液，在60℃反应10分钟后，加入1.0mL、1M三氟乙酸水溶液。E.提纯：HPLC进样，HPLC分离条件：HPLC使用反向C18柱(10*250，10μm)；流动相A为0.1％TFA+H2O；B为0.1％TFA+MeCN；流速6ml/min；条件：0-3min5％B；3-105-25％B；10-25min25-40％B；25-35minB40％；35-40minB40-90％；40-45min90％B。其中，第一个峰是氟离子，第二个峰是产品，收集20-21分钟组分。F.将溶液收集于旋蒸瓶内，以温度180℃、时间10-15分钟直至旋蒸瓶内干燥。G.将5ml注射液加入旋蒸瓶，在氮气的压力下通过管路及0.22μm无菌过滤器，压送至产品收集瓶，备用。其中，QMA柱用于吸附阴离子分析物在水和非水溶液中的阴离子，DMF为二甲基甲酰胺，HPLC为高效液相色谱法(HighPerformanceLiquidChromatography\HPLC)，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析；C18柱是一种常用的反相色谱柱。本专利技术的优点是：本专利技术的咪唑吡啶类化合物具有高灵敏度、高特异性、生物安全性高的特性，体外实验验证了18F-DRKXH1与Aβ的结合力，与人脑Aβ斑块的亲和力，以及脂水分布系数，体内实验验证了18F-DRKXH1透过血脑屏障的能力以及脑内洗脱动力学，使用APP转基因鼠进行PET活体成像验证了18F-DRKXH1检测活体脑内Aβ斑块的有效性；初步人体PETCT显像研究结构表明，注射显像剂18F-DRKXH1后，其能迅速通过血脑屏障进入脑实质，AD患者脑内富含Aβ斑块的皮质内显像剂摄取明显高于健康受试者。附图说明图1为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的制备流程示意图。图2为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的化合物反应方程式。图3为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的体外稳定性实验的结果图。图4为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的主要脏器的HE染色结果图。图5为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的人脑切片放射自显影实验结果图。图6为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的体内生物学分布结果图。图7为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的AD模型鼠0-60分钟融合图。图8为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的AD鼠比率变化图。图9为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的AD模型鼠和正常鼠脑内Aβ免疫组化染色图。图10为本专利技术一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法的初步人体PET/CT显像图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术提供的一种新型咪唑吡啶类化合物及其制备方法作进一步说明。实施例一，18F-DRKXH1合成制备和质量控制。1)合成18F-DRKXH118F-DRKXH1的前体委托无锡药明康德技术有限公司提供，标记过程由GE公司的FN多动能自动化合成模块完成，过程见图1。a.淋洗：取K2.2.2/K2CO3溶液通过QMA柱进入氟化反应管，在120℃加热吹氮气干燥3-5分钟；b.将乙腈加至氟化反应管；c.干燥：加热干燥氟化反应管，氮气鼓泡；d.降温：冷却氟化反应管至室温；e.氟化反应：将前体1mg，加入DMF，混合物用超声波轭荡5分钟，加入反应管，在180℃反应60分钟，把溶剂吹干；f.将加入BF3的乙睛溶液，在60℃反应10分钟；g.加入1.0mL，1M三氟乙酸水溶液；h.HPLC进样，HPLC分离条件：HPLC使用反向C18柱(10*250，10μm)；流动相A为0.1％TFA+H2O；B为0.1％TFA+MeCN；流速6ml/min；条件：0-3min5％B；3-105-25％B；10-25min25-40％B；25-35minB40％；35-40minB40-90％；40-45min90％B；第一个峰是氟离子，第二个峰是产品，收集20-21分钟组分；i.收溶液于旋蒸瓶内，180℃10-15分钟至旋蒸瓶内干燥；j.产品收集：将5ml注射液加入旋蒸瓶，在氮气的压力下通过管路及0.22μm无菌过滤器，压送至产品收集瓶，备用；2)18F-DRKXH1的质控a.鉴定分离纯化的溶液，经分析型HPLC鉴定。HPLC条件：反向C-18分析柱(CapcellPack，4.6*250mm，10μm)；流动相：乙腈/水＝45/55；流速：1ml/min；UV：350nm。将纯化后的溶液与19F-DRKXH1标准品混合，注射入HPLC系统，鉴定溶液中产品是否为18F-DRKXH1。b.放化纯...

【技术保护点】
1.一种新型咪唑吡啶类化合物，其特征在于所述咪唑吡啶类化合物结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种新型咪唑吡啶类化合物，其特征在于所述咪唑吡啶类化合物结构式为：





2.一种制备权利要求1所述的新型咪唑吡啶类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A.淋洗：取K2.2.2/K2CO3溶液通过QMA柱进入氟化反应管，在120℃加热吹氮气干燥3-5分钟；
B.干燥：加热干燥氟化反应管，氮气鼓泡；
C.氟化反应：将前体1mg，加入DMF，混合物用超声波轭荡5分钟，加入反应管，在180℃反应60分钟，把溶剂吹干；
D.水解：将加入BF3的乙睛溶液，在60℃反应10分钟后，加入1.0mL、1M三氟乙酸水溶液；
E.提纯：HPLC进样，并将溶液收集于旋蒸瓶内，以温度180℃、时间10-15分钟直至旋蒸瓶内干燥。


3.根据权利要求2所述的一种新型咪唑吡啶类化合物的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁胜，王辉，马玉飞，徐苗苗，郭俊，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：上海;31