一种酯肽类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种酯肽类化合物及其制备方法和应用，属于生物制药技术领域。本发明专利技术从保藏编号为CGMCC 4.6609的江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)的发酵产物中分离得到一类具有新结构的酯肽类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示。该类化合物具有强效的抗肿瘤和抗病毒活性，具有很好的药物开发前景。具有很好的药物开发前景。具有很好的药物开发前景。

【技术实现步骤摘要】
一种酯肽类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物制药
，具体涉及一种从微生物代谢产物中分离得到的具有抗肿瘤和抗HIV逆转录酶活性的酯肽类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]微生物天然产物是现代抗生素与药物的重要来源，微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生物活性，是目前药物发现的重要宝库，如临床使用的抗肿瘤药物阿霉素就是从链霉菌的培养物中分离得到的。微生物及其代谢产物作为治疗药物、辅助药物和预防药物等对人类的生命健康做出了巨大的贡献。
[0003]癌症是目前危害人类生命和健康的重要疾病，每年新增癌症患者数超过1400万，已成为危害人类健康的第一杀手。目前化疗是治疗肿瘤的重要手段，经典的化疗药物有顺铂、阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶等，这些药物的作用机制大都是通过诱发肿瘤的早期凋亡或细胞自噬来起到杀死癌细胞的作用，但是由于很多癌细胞对这些化疗药物不敏感、并且癌细胞容易对这些药物产生耐药性。因此，寻找有新的抗肿瘤活性化合物，进行其临床研究迫在眉睫。
[0004]从微生物丰富多样的次级代谢产物中挖掘新的具有抗肿瘤活性的新化合物分子，开发原创药物，具有重要的临床应用价值。如专利文献CN104804020A公开了从青霉Penicillium broca的发酵产物中分离得到一种硫代二酮哌嗪类化合物，该类化合物对肿瘤细胞有选择性增殖抑制作用。如专利文献CN108658911A公开了从镰刀霉属植物内生微生物Fusariumsp.HJT
‑
P
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5的代谢产物中提取得到一种新的呋喃萘醌类化合物fusarnaphthoquinones D，该类化合物对人肺癌细胞A549和人结肠癌细胞HCT116有明显的抑制活性。
[0005]近来年，随着微生物来源的生理活性物质的研究，微生物药物的治疗应用范围不断扩大，如从抗菌到抗肿瘤、抗免疫排斥，以及降血脂和降血糖等，因此，深入研究微生物药物，开发更多新的具有生物活性的化合物是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的新型化合物，将其应用到抗肿瘤药物的制备当中。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术从保藏编号为CGMCC 4.6609的江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)的发酵产物中分离得到一类具有新结构的酯肽类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，
[0009][0010]其中R1为H或COCH(CH3)2，R2为H或COCH(CH3)2。
[0011]具体地，当R1＝R2＝COCH(CH3)2时，化合物分子式为C
72
H
96
N
12
O
22
，将其命名为江西肽菌素A；
[0012]当R1＝H，R2＝COCH(CH3)2时，化合物分子式为C
68
H
90
N
12
O
21
，将其命名为江西肽菌素B；
[0013]当R1＝R2＝H时，化合物分子式为C
64
H
84
N
12
O
20
，将其命名为江西肽菌素C。
[0014]本专利技术还提供了上述酯肽类化合物的制备方法，包括：将保藏编号为CGMCC 4.6609的江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述酯肽类化合物。
[0015]进一步地，所述发酵培养基为YMG培养基。具体地，所述YMG培养基成分以质量百分比计为：0.4％葡萄糖、1％麦芽提取物、0.4％酵母提取物、2％琼脂粉。
[0016]进一步地，所述发酵培养条件为27～37℃培养10～14天。优选的，发酵温度为28～32℃。
[0017]进一步地，所述分离纯化包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，提取液过滤后将乙酸乙酯蒸干，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯化，得到目标产物。
[0018]优选的，乙酸乙酯浸泡的时间为8
‑
12h。
[0019]采用葡聚糖凝胶Sephadex LH20凝胶层析时，以甲醇作为流动相洗脱，收集包含江西肽菌素的馏分(包括组分A、B、C)。
[0020]利用制备型C18色谱柱分离时，以体积比7:3的流动相A与流动相B的混合液进行等度洗脱，流动相A为含体积比0.05％甲酸的甲醇溶液，流动相B为含体积比0.05％甲酸的水溶液，流速为4mL/min，分别收集保留时间为17.8min、31.5min和50.2min时的馏分，分别对应分子式为C
64
H
84
N
12
O
20
、C
68
H
90
N
12
O
21
、C
72
H
96
N
12
O
22
的酯肽类化合物。
[0021]本专利技术研究表明，上述三个化合物均表现出明显的抗肿瘤活性和对HIV逆转录酶的抑制活性。
[0022]因此，本专利技术提供了所述的酯肽类化合物制备抗肿瘤药物中的应用。
[0023]进一步地，所述肿瘤为结肠癌。
[0024]本专利技术还提供了所述的酯肽类化合物制备抗病毒药物中的应用。
[0025]进一步地，所述病毒为HIV病毒。
[0026]本专利技术具备的有益效果：
[0027]本专利技术通过对江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)培养物中次级代谢产物的分析，分离并鉴定了一类具有新结构的酯肽类分子江西肽菌素。该类化合物具有强效的抗肿瘤和抗病毒的活性，具有很好的药物开发前景。
附图说明
[0028]图1为江西肽菌素组分A、B、C分子的化学结构。
[0029]图2为江西肽菌素组分C的单晶X
‑
ray衍射图。
具体实施方式
[0030]下面通过具体的实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不局限于此。
[0031]下面实施例中菌株为江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis CGMCC4.6609)购买自中国普通微生物菌种保藏中心。
[0032]YMG培养基成分：0.4％葡萄糖、1％麦芽提取物、0.4％酵母提取物、2％琼脂粉；
[0033]TSB液体培养基成分：3％胰酶大豆肉汤培养基干粉(购自Bacto公司，产品编号为REF21185)。
[0034]实施例1
[0035]江西肽菌素的制备方法，步骤如下：
[0036]1、大量发酵：将江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis CGMCC 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酯肽类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中R1为H或COCH(CH3)2，R2为H或COCH(CH3)2。2.如权利要求1所述的酯肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将保藏编号为CGMCC 4.6609的江西伦茨氏菌(Lentzea jiangxiensis)接种于发酵培养基中，发酵培养，发酵产物经分离纯化制得所述酯肽类化合物。3.如权利要求2所述的酯肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基为YMG培养基。4.如权利要求2所述的酯肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵培养条件为27～37℃培养10～14天。5.如权利要求2所述的酯肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化包括：发酵结束后将培养物浸泡于乙酸乙酯，提取液过滤后将乙酸乙酯蒸干，得到粗浸膏；粗浸膏用甲醇溶解后经葡聚糖凝胶Sephadex LH20层析，收集目标馏分，再用制备型C18色谱柱进行分离纯化，得到目标产物。6.如权利要求5所述的的酯肽类化合物的制备方法，其特征在于，利用制备型C18色谱柱分离时，以体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜艺岭，黄立明，施鑫杰，吕龙贤，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：