一种硝呋太尔的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种硝呋太尔（Nifuratel）的制备方法。该方法包括如下步骤：（1）化合物1（化学名为：环氧氯丙烷）与化合物10（化学名为：肼基甲酸叔丁酯）反应，得到中间体11；（2）中间体11与CDI（化学名为：羰基二咪唑）反应，得到中间体12；（3）化合物12与甲硫醇钠发生取代反应，得到中间体13；（4）在酸的作用下，中间体13脱去结构中的Boc基团，得到中间体4；（5）中间体4与5

【技术实现步骤摘要】
一种硝呋太尔的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制造
，具体涉及一种制备硝呋太尔的新方法。

技术介绍

[0002]硝呋太尔(Nifuratel)是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。其化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，CAS登记号4936-47-4，结构式如下所示。
[0003][0004]目前关于硝呋太尔的全合成有三条路线报道。第一条路线如Scheme 1所示，以环氧氯丙烷为原料，其与甲硫醇反应得到中间体2；中间体2与水合肼反应制得中间体3，随后与碳酸二乙酯环合得到中间体4；化合物5经酸水解得到5-硝基糠醛，其与4反应制得硝呋太尔。该路线使用的甲硫醇，气味恶臭，污染环境；使用的水合肼要过量3倍以上，未参与反应的水合肼亦造成环境污染。
[0005][0006]第二条路线如Scheme 2所示，该路线与Scheme 1所示方法相似，仅用甲硫醇钠代替了甲硫醇。该路线中合成的中间体7，沸点低，挥发性高，味道恶臭，污染环境，同时水合肼的过量使用也造成了环境污染。
[0007][0008]第三条路线如Scheme 3所示，以硫脲为反应起始原料，与硫酸二甲酯反应得到中
间体9；其与环氧氯丙烷反应得到中间体7；随后的路线与Scheme 1和Scheme 2相同。该合成方法亦产生了低沸点的化合物7，同时也使用了过量的水合肼以及剧毒的硫酸二甲酯。
[0009]
技术实现思路

[0010]为克服上述技术路线的不足，本专利技术提供了一种硝呋太尔合成的新方法，采用如下技术路线：
[0011][0012]包括以下操作步骤：
[0013]S1:化合物11的合成
[0014]将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物10消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
[0015]其中，上述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。
[0016]其中，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.1。
[0017]S2：化合物12的合成
[0018]将化合物11溶于有机溶剂中，加入CDI，随后在一定温度范围内反应，TLC检测直至化合物11消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
[0019]其中，上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。
[0020]其中，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～1.2。
[0021]其中，反应温度为20～100℃，优选60～65℃。
[0022]S3：化合物13的合成
[0023]将化合物12溶于有机溶剂中，在0℃下滴加20％的甲硫醇钠水溶液；随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物12消失；减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经甲基叔丁基醚重结晶得到化合物13。
[0024]其中，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿及甲苯中的一种或几种，优选乙醇。
[0025]其中，化合物12与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～2，优选的，化合物13与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～1.2。
[0026]S4：化合物4的合成
[0027]将化合物13溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸；随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系pH调至7～8，加入二氯甲烷，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4；
[0028]其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷。
[0029]其中，酸为盐酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸。
[0030]其中，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:1，优选的，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:2。
[0031]S5：硝呋太尔的合成
[0032]将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入5-硝基糠醛，随后在20℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。
[0033]其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇。
[0034]其中，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.2
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：
[0036]1、本专利技术提供了硝呋太尔合成的新方法，使用了新的合成原料肼基甲酸叔丁酯，避免过量水合肼的使用，同时未产生低沸点易挥发的含硫中间体，环境友好。
[0037]2、该方法具有路线简短、原料廉价易得、产率和纯度高的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
[0038]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本专利技术进行进一步详细说明。本专利技术中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0039]本专利技术的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
[0040]本专利技术的化合物1、化合物10、CDI及5-硝基糠醛购自上海毕得医药科技有限公司，其他化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
[0041]实施例1：
[0042]本专利技术的实施例1提供了一种中间体11的制备方法，其合成路线如下：
[0043][0044]具体采用如下方法制备：
[0045]将化合物1(120g，1.3mol)溶于四氢呋喃(1.5L)中，加入化合物10(171.4g，1.3mmol)，随后在25℃下搅拌反应24h，TLC检测化合物1消失；向反应液中加入水(500mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
[0046]采用本方法制备得到淡黄色油状物282g，收率96.8％。
[0047]对本实施例中制得的中间体11进行鉴定，得到如下结果：
[0048]ESI-MS(m/z):225.6；
[0049]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝5.7Hz,1H),4.01-4.04(m,1H),3.54(dd,J＝2.1,1.4Hz,2H),3.46(d,J＝4.2Hz,1H),2.78(m,2H),1.39(s,9H)....

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝呋太尔的合成方法，其特征在于，采用如下步骤实现：S1:化合物11的合成将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，搅拌反应，向反应液中加入水，萃取，处理有机相，去除溶剂，即得化合物11；S2：化合物12的合成将化合物11溶于有机溶剂中，加入CDI反应，向反应液中加入水，萃取，处理有机相，去除溶剂，即得化合物12；S3：化合物13的合成将化合物12溶于有机溶剂中，在0℃下滴加甲硫醇钠水溶液，搅拌反应，除去溶剂，加入二氯甲烷和水，萃取，除去溶剂，得到化合物13；S4：化合物4的合成将化合物13溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸，搅拌反应，减除去溶剂，pH调至7～8，加入二氯甲烷，萃取，除去溶剂，即得化合物4；S5：硝呋太尔的合成将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入5-硝基糠醛；加毕，搅拌反应，得硝呋太尔。2.根据权利要求1所述的硝呋太尔的合成方法，其特征在于，步骤S1中化合物11的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢峻豪，窦晓巍，朱皖江，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：