苯并嗪-4-酮类化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的式(I)苯并嗪-4-酮化合物、其制备方法及其用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
苯并嗪-4-酮类化合物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并嗪-4-酮化合物、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]肝脏是禁食状态下调节血糖的重要器官。据估算，在禁食过夜之后，74％的空腹血糖来源于肝脏的糖原分解，其余的来源于肝脏的糖异生。在2型糖尿病患者中，肝脏葡萄糖的生成速率显著增加，肝脏葡萄糖产生偏高。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制新型抗糖尿病药物的重要靶标之一。
[0003]目前在临床上，二甲双胍这一临床上首选的降糖药，被认为主要是通过抑制肝脏糖异生作用来降低血糖；而在糖原降解领域，尚无有效的作用药物。而对于那些空腹血糖>14mg/dl(7.8mM)的2型糖尿病患者，抑制肝脏糖原降解，从而降低其肝糖输出，有助于降低其空腹血糖。
[0004]糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)是催化糖原降解(glycogenolysis)的关键酶，该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶的催化下转变成葡萄糖-6-磷酸，后者在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，血糖升高。仍然需要能够抑制糖原磷酸化酶，从而抑制肝脏糖原降解的药物。
[0005]CN103497181A公开了一种苯并氮杂酮类化合物，其对糖原磷酸化酶具有很好的抑制活性，但其所存在的问题是在体内的半衰期太短，服药后很快就会被机体代谢掉，生物利用度低，从而严重影响了疗效。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示苯并嗪酮化合物、其制备方法及医药用途。本专利技术的式(I)化合物因为能够抑制糖原磷酸化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。特别是，本专利技术的化合物在体内的半衰期长，生物利用度高，提高了疗效。
[0007]根据本专利技术的一个方面，本专利技术涉及如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
[0011]R1和R1’
各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C
1-4
烷基、C
1-4
烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
[0012]R2和R2’
各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C
1-4
烷基、C
1-4
烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
[0013]R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、非取代或X取代的芳基、非取代或X取代的杂芳基；
[0014]R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基，R4和R5任选可以成环；
[0015]Y为CHR6、NH、O、S；
[0016]R6为H、1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、苯基、苄基、萘基、腈基；
[0017]X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、芳基、杂芳基。
[0018]优选地，式(I)化合物结构如下式(II)所示：
[0019][0020]进一步优选，式(I)和式(II)化合物中：
[0021]X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
[0022]R1和R1’
各自独立为H、卤素、氰基、C
1-4
烷氧基；
[0023]R2和R2’
各自独立为H；
[0024]R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、非取代或X取代的C
6-14
芳基、非取代或X取代的C
5-10
杂芳基；
[0025]R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，R4和R5任选可以成环；
[0026]Y为CH2、NH、O；
[0027]X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、C
6-14
芳基、C
5-10
杂芳基。
[0028]进一步优选，式(I)和式(II)化合物中：
[0029]X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
[0030]R1和R1’
各自独立为H、F、Cl、Br、氰基、甲氧基；
[0031]R2和R2’
各自独立为H；
[0032]R3为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基；
[0033]R4和R5各自独立为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等，R4和R5任选
可以成环，例如五元环(例如环戊基)、六元环(例如环己基)、七元环(例如环庚基)等；
[0034]Y为O；
[0035]X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-6个碳的直链或支链烷基。
[0036]在本专利技术中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C
1-4
烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“C
1-4
烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。“芳基”例如苯基、萘基、菲基、蒽基等。“杂芳基”具有1个、2个或3个选自S、O、N的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
[0037]进一步优选，式(I)和式(II)化合物选自如下化合物：
[0038][0039][0040]本领域技术人员可以理解，药学上可接受的盐例如式(I)或式(II)化合物与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中：X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；R1和R1’
各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C
1-4
烷基、C
1-4
烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；R2和R2’
各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C
1-4
烷基、C
1-4
烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、非取代或X取代的芳基、非取代或X取代的杂芳基；R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基，R4和R5任选可以成环；Y为CHR6、NH、O、S；R6为H、1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、苯基、苄基、萘基、腈基；X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、芳基、杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物结构如下式(II)所示3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物中：X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；R1和R1’
各自独立为H、卤素、氰基、C
1-4
烷氧基；R2和R2’
各自独立为H；R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、非取代或X取代的C
6-14
芳基、非取代或X取代的C
5-10
杂芳基；R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，R4和R5任选可以成环；
Y为CH2、NH、O；X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、C
6-14
芳基、C
5-10
杂芳基。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物中：X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；R1和R1’
各自独立为H、F、Cl、Br、氰基、甲氧基；R2和R2’
各自独立为H；R3为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基；R4和R5各自独立为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等，R4和R5任选可以成环，例如五元环(例如环戊基)、六元环(例如环己基)、七元环(例如环庚基)等；Y为O；X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-6个碳的直链或支链烷基。5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物选自如下化合物：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将溶于氨水中或者溶于有机溶剂中并加入氨水，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，优选24-48小时，温度为0℃至回流...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽颖，
申请(专利权)人：承德医学院，
类型：发明
国别省市：