稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术涉及一种稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术具体公开了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。本发明专利技术的稠环嘧啶氨基化合物对DDRs尤其是DDR2具有很好的抑制活性，对肿瘤、纤维化疾病特别是对肺部炎症和肺纤维化有良好的治疗作用。本发明专利技术还公开了如式I所示化合物的制备方法及其应用。式I所示化合物的制备方法及其应用。式I所示化合物的制备方法及其应用。

【技术实现步骤摘要】
稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]各型纤维化如肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)皆以成纤维细胞(Fibroblast，Fb)增殖及大量细胞外基质(ECM)聚集为特征。多种因素均可引起肺纤维化，如职业性粉尘(SiO2等)、放射性损伤及某些药物(博来霉素)等，此外还有一类不明病因的肺纤维化——特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。虽然其成因不同，但纤维化的发展与结局基本相似，即由下呼吸道炎症细胞浸润起始，逐步引起肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，并伴有肌成纤维细胞(myofibroblast,MF)和II型肺泡上皮细胞增值的细胞因子等的释放，致使细胞外基质蛋白和胶原沉积，最终引起肺结构的损害。肺纤维化晚期多引起心、肺功能衰竭而死亡，对人类的危害极大。目前肺纤维化发生的确切机制尚不清楚，早起防治未获得突破性进展。
[0003]盘状结构域受体(discoidindomain receptors,DDRs)是一种受体型蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,RTKs)。目前发现该家族包含两个成员：DDR1和DDR2。
[0004]盘状结构域受体与机体的正常发育密切相关。将小鼠全身性盘状结构域受体基因敲除，虽然小鼠胚胎发育正常，但是基因敲除会导致大范围的组织器官缺陷。盘状结构域受体基因缺失直接导致的最明显的表型便是体型大小的改变，包括骨骼的大小、体重的大小和脂肪量。敲除DDR1基因会导致腓骨钙化减少，乳腺形态发生改变引起哺乳障碍，囊胚无法植入子宫壁导致生殖障碍。敲除DDR2基因导致软骨细胞增殖降低从而引起骨骼生长缺陷，成纤维细胞增殖降低从而导致伤口无法愈合。因此盘状结构域受体对于骨骼的正常发育、乳腺的分化和胚泡的着床十分重要。盘状结构域受体在机体发育至成熟的各个阶段扮演着重要角色。在细胞和组织分布当中，DDR1和DDR2具有明显的特异性。DDR1的表达主要局限于上皮细胞，而DDR2的表达则主要局限于间质细胞。盘状结构域受体除了在免疫细胞和发育中的神经系统中广泛表达以外，DDR1仅高表达于小鼠和人的脑、肺、肾、脾和胎盘等组织，而DDR2高表达于骨骼、心脏、肌肉、肾脏和肺。此外，在不同的组织当中，不同亚型的分布也具有明显的差异性。DDR1b主要表达在胚胎和成年组织中，DDR1a则高表达于人的乳腺癌细胞和神经胶质瘤细胞当中。正是因为盘状结构域受体在人体内的广泛表达，因此其在调节器官的发育，影响细胞的黏附、分化、增殖、迁移，调控基质金属蛋白酶的表达和上皮间充质转化，重塑细胞外基质等发挥着重要作用。盘状结构域受体的异常活化会导致疾病的发生。目前有研究表明盘状结构域受体通过信号通路活化调节肿瘤、纤维化、动脉粥样硬化、骨关节炎等疾病的发生与发展。
[0005]盘状结构域受体的突变和表达水平变化常见于肿瘤的发生发展，这暗示其可能在同一肿瘤的不同阶段或者不同的肿瘤类型中发挥着关键的促进肿瘤发展的角色。如图，盘状结构域受体在肿瘤细胞的增殖和凋亡中发挥的作用有所不同。DDR1无论在恶性还是非恶
性肿瘤细胞中均能够促进肿瘤细胞的增殖和生长，如在人结直肠癌、人胶质瘤细胞、乳腺癌等恶性肿瘤细胞中会促进肿瘤细胞的增殖和凋亡，但是也有一些文献报道，DDR1在某些肿瘤细胞中能够抑制肿瘤细胞的增殖和生长。DDR2能够促进人鳞状细胞癌、结肠癌等细胞的增殖与生长。上皮-间充质转移在胚胎发育、组织重建、慢性炎性反应、多种纤维化疾病和癌症转移中发挥着重要的作用。通过上皮-间充质转移，上皮细胞会失去细胞极性，同时失去与基质膜的链接等上皮表型，进而获得迁移和侵袭的能力，并同时获得抗凋亡和降解细胞外基质的能力。盘状结构域受体在上皮-间质转移中发挥着重要作用，在人类肺癌细胞中敲除盘状结构域受体(DDR1和DDR2)均能够抑制上皮-间质转移的发生。
[38]盘状结构域受体一个很重要的功能便是对细胞粘附的调节。通过促进肿瘤细胞与细胞外基质的胶原蛋白的黏附，启动并信号通路并放大级联反应，随后引起肌球蛋白的收缩和肌动蛋白的聚合，致使肿瘤细胞发生扩散。
[39,40]肿瘤细胞外基质微环境的变化会使肿瘤细胞获得侵袭性表型。肿瘤细胞侵袭细胞外基质是一个多基因参与的复杂过程，但是最终会取决于细胞外基质的受体和细胞外基质中的基质金属蛋白酶。肿瘤细胞需要破坏细胞外基质来突破组织屏障，在肿瘤细胞中，盘状结构受体能够破坏正常的细胞与基质间的信号转导，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
[0006]通过对国内外不同类型纤维化临床样本患者的组织标本进行分析，明确了在各种肺纤维化组织中胶原蛋白受体的分布与含量。在纤维化组织中，DDR1、DDR2、整合素α1、整合素α10等四种胶原受体基因的mRNA表达水平较正常肺组织显著升高，其中最为显著的是DDR2表达平均水平超过近百倍，按照m RNA表达量依次是DDR1、整合素α1、整合素α10。盘状结构域受体家族DDR1和DDR2在正常的肺组织中表达水平很低，不同的是，在特发性肺纤维化中，DDR2的表达极为显著，在所有病例中，DDR2的mRNA含量相比正常肺组织全部显著升高，且蛋白质水平也全部显著升高。DDR1个体差异性较大，而整合素α1、整合素α10mRNA的表达水平在特发性肺纤维化患者肺组织中较正常肺组织有所降低。
[0007]目前，针对盘状结构域受体的肺纤维化机制研究主要集中在基因缺失的小鼠模型的建立。在特发性肺纤维化模型中，DDR2是促进肺纤维化的关键因子。DDR2的蛋白质水平和mRNA水平在I型胶原和博来霉素诱导的肺纤维化模型中均能够显著上调，而DDR2基因的缺失，会显著降低肺纤维化损伤的程度。DDR1的表达主要集中在上皮细胞和巨噬细胞中，而DDR2在间质细胞中高表达，如TGF-β刺激后的肺成纤维细胞，肺纤维化中的肌成纤维细胞，在肺纤维化中，I型胶原诱导的DDR1的表达则主要依赖于DDR2受体激活后的信号转导作用，这暗示着DDR2在早期和晚期均发挥着更重要的作用。
[0008]DDR2可以通过活化和非活化的方式，调控肌成纤维细胞的活化。TGF-β是能够诱导肌成纤维细胞活化的最重要的细胞因子之一。在整个纤维化的进程中，TGF-β1的表达水平呈现先升高后降低的趋势。在炎症反应最严重的时期，TGF-β表达达到最高点。而胶原蛋白在炎症后期即纤维化期开始大量表达。在TGF-β诱导或者在胶原刺激的情况下，DDR2是通过不同的信号转导途径对纤维化进程进行调控。在炎症早中期，DDR2受体本身，可以通过调控TGF-β1诱导的p38/Akt的磷酸化，以活化非依赖的方式促进肌成纤维细胞的形成。在纤维化期，DDR2以活化以来的方式通过感知细胞外基质的大量胶原蛋白，活化下游Erk1/2通路激活肌成纤维细胞，加速肺纤维化的进程。
[0009]DDR2是内皮细胞活性和血管生成的重要调节器。[120]在纤维化进程中，D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其结构如下所示：其中，X为氢或氨基；R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基、未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基、未取代或R
3-3
取代的C
6-10
芳基并C
3-8
环烷基、或、未取代或R
3-4
取代的C
6-10
芳基并“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～8元”的杂环烷基；R
3-1
和R
3-2
独立地为氘、羟基、未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、未取代或R
3-1-2
取代的C
3-10
的环烷基、未取代或R
3-1-3
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基、未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基、或、未取代或R
3-1-5
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～6元”的杂芳基；R
3-3
和R
3-4
独立地为氢或被一个或多个卤素取代的C
1-6
的烷基；R
3-1-1
～R
3-1-5
独立地为羟基、氰基、卤素、C
1-6
的烷基、C
3-10
的环烷基、或、未取代或R
3-1-1-1
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；R
3-1-1-1
为羟基、C
1-4
的烷基、C
3-6
的环烷基、C
1-4
的烷基羰基、或、-NR
3-1-1-1
’
R
3-1-1-1”；R
3-1-1-1
’
和R
3-1-1-1”独立地为氢或C
1-4
的烷基；当R2为甲基或乙基时，L为-NH-CO-NH-、-CHR
4-1-CO-NH-、-CHR
4-2-NH-CO-、-NH-CO-CHR
4-3-、-CO-NH-CHR
4-4-、-CHR
4-5-NH-CO-NH-、-NH-CO-NH-CHR
4-6-、或、-CO-NH-CR
4-7
R
4-8-；当R2为甲基或乙基时，R1为未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基、或、未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基；当R2为异丙基或环丙基时，L为-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-、-CHR
4-1-CO-NH-、-CHR
4-2-NH-CO-、-NH-CO-CHR
4-3-、-CO-NH-CHR
4-4-、-CHR
4-5-NH-CO-NH-、-NH-CO-NH-CHR
4-6-、或、-CO-NH-CR
4-7
R
4-8-；当R2为异丙基或环丙基时，R1为氢、C
1-10
烷基、C
1-6
卤代烷基、未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基、未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基、未取代或R
1-3
取代的杂环烷基、未取代或R
1-4
取代的杂环烷基-C
1-6
烷基、未取代或R
1-5
取代的C
3-7
环烷基、未取代或R
1-6
取代的C
3-7
环烷基-C
1-6
烷基、未取代或R
1-7
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，碳原子个数为1-6个”的C
1-6
杂烷基；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；
L的左端与相连，右端与R3相连；R
4-1
～R
4-8
独立地为氢、C
1-4
的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个，碳原子个数为1-4个”的C
1-4
杂烷基、C
3-6
的环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-7元”的杂环烷基，或者，R
4-7
和R
4-8
与其间的碳原子一起形成C
3-6
的环烷基；R
1-1
和R
1-2
独立地为氘、未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基、未取代或R
1-1-3
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基、或NR
1-1-4
R
1-1-5
；R
1-1-1
～R
1-1-5
独立地为羟基、C
1-6
的烷基、C
3-10
的环烷基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；R
1-3
～R
1-7
独立地为卤素、羟基、C
6-10
芳基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-3
烷氧基、C
1-4
酰基氧基-C
1-3
烷基或C
1-3
羟基烷基。2.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，其中，X为氢或氨基；R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基、或、未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基；R
3-1
和R
3-2
独立地为氘、羟基、未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、未取代或R
3-1-2
取代的C
3-10
的环烷基、未取代或R
3-1-3
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基、未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基、或、未取代或R
3-1-5
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～6元”的杂芳基；R
3-1-1
～R
3-1-5
独立地为羟基、氰基、卤素、C
1-6
的烷基、C
3-10
的环烷基、或、未取代或R
3-1-1-1
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；R
3-1-1-1
为羟基、C
1-4
的烷基、C
3-6
的环烷基、C
1-4
的烷基羰基、或、-NR
3-1-1-1
’
R
3-1-1-1”；R
3-1-1-1
’
和R
3-1-1-1”独立地为氢或C
1-4
的烷基；当R2为甲基或乙基时，L为-NH-CO-NH-、-CHR
4-1-CO-NH-、-CHR
4-2-NH-CO-、-NH-CO-CHR
4-3-、-CO-NH-CHR
4-4-、-CHR
4-5-NH-CO-NH-、-NH-CO-NH-CHR
4-6-、或、-CO-NH-CR
4-7
R
4-8-；当R2为甲基或乙基时，R1为未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基、或、未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基；当R2为异丙基或环丙基时，L为-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-、-CHR
4-1-CO-NH-、-CHR
4-2-NH-CO-、-NH-CO-CHR
4-3-、-CO-NH-CHR
4-4-、-CHR
4-5-NH-CO-NH-、-NH-CO-NH-CHR
4-6-、或、-CO-NH-CR
4-7
R
4-8-；当R2为异丙基或环丙基时，R1为氢、C
1-10
烷基、C
1-6
卤代烷基、未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基、未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基、未取代或R
1-3
取代的杂环烷基、未取代或R
1-4
取代的杂环烷基-C
1-6
烷基、未取
代或R
1-5
取代的C
3-7
环烷基、未取代或R
1-6
取代的C
3-7
环烷基-C
1-6
烷基、未取代或R
1-7
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，碳原子个数为1-6个”的C
1-6
杂烷基；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；L的左端与相连，右端与R3相连；R
4-1
～R
4-8
独立地为氢、C
1-4
的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个，碳原子个数为1-4个”的C
1-4
杂烷基、C
3-6
的环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-7元”的杂环烷基，或者，R
4-7
和R
4-8
与其间的碳原子一起形成C
3-6
的环烷基；R
1-1
和R
1-2
独立地为氘、未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基、未取代或R
1-1-3
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基、或NR
1-1-4
R
1-1-5
；R
1-1-1
～R
1-1-5
独立地为羟基、C
1-6
的烷基、C
3-10
的环烷基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；R
1-3
～R
1-7
独立地为卤素、羟基、C
6-10
芳基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-3
烷氧基、C
1-4
酰基氧基-C
1-3
烷基或C
1-3
羟基烷基。3.如权利要求1或2所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，当R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
3-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-1
时，所述的R
3-1
可相同或不同；和/或，当R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的C
6-10
的芳基为苯基；和/或，当R3为未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的R
3-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-2
时，所述的R
3-2
可相同或不同；和/或，当R3为未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～6元”的杂芳基；和/或，当R
3-1
为未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
3-1-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-1-1
时，所述的R
3-1-1
可相同或不同；和/或，当R
3-1
为未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
3-1
为未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
3-1-4
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-1-4
时，所述的R
3-1-4
可相同或不同；和/或，当R
3-1
为未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基时，所述的C
6-10
的芳基为苯基；和/或，当R
3-2
为未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
3-1-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-1-1
时，所述的R
3-1-1
可相同或不同；和/或，当R
3-2
为未取代或R
3-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
3-2
为未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
3-1-4
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-1-4
时，所述的R
3-1-4
可相同或不同；
和/或，当R
3-2
为未取代或R
3-1-4
取代的C
6-10
的芳基时，所述的C
6-10
的芳基为苯基；和/或，当R
3-1-1
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
3-1-4
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2为甲基或乙基时，L为为甲基或乙基时，L为和/或，当R2为异丙基或环丙基时，L为为异丙基或环丙基时，L为和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
1-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-1
时，所述的R
1-1
可相同或不同；和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的C
6-10
的芳基为苯基；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的R
1-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-2
时，所述的R
1-2
可相同或不同；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～6元”的杂芳基；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-1-1
时，所述的R
1-1-1
可相同或不同；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
1-1
为C
1-6
的烷氧基时，所述的C
1-6
的烷氧基为C
1-4
的烷氧基；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-1-2
时，所述的R
1-1-2
可相同或不同；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的C
3-10
的环烷基为C
3-6
的环
烷基；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-1-1
时，所述的R
1-1-1
可相同或不同；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
1-2
为C
1-6
的烷氧基时，所述的C
1-6
的烷氧基为C
1-4
的烷氧基；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-1-2
时，所述的R
1-1-2
可相同或不同；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的C
3-10
的环烷基为C
3-6
的环烷基；和/或，当R
1-1-2
为C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
1-1-4
为C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
1-1-5
为C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；和/或，当R
4-1
～R
4-6
独立地为C
1-4
的烷基时，所述的C
1-4
的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R
4-7
和R
4-8
与其间的碳原子一起形成C
3-6
的环烷基，所述的C
3-6
的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。4.如权利要求1或2所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，当R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
3-1
的个数为1个、2个、3个或4个；和/或，当R3为未取代或R
3-1
取代的C
6-10
的芳基时，所述的R
3-1
取代的C
6-10
的芳基为的芳基为和/或，当R3为未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的R
3-2
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R3为未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、呋咱基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二噁英基、二噻英基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基，优选吡唑基；和/或，当R3为未取代或R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的R
3-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子
三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基，优选吡唑基；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5～10元”的杂芳基时，所述的R
1-2
取代的杂芳基为取代的杂芳基为和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基为的烷基为和/或，当R
1-1
为C
1-6
的烷氧基时，所述的C
1-6
的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的C
3-10
的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基或环戊基；和/或，当R
1-1
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基为和/或，当R
1-1
为-NR
1-1-4
R
1-1-5
时，所述的-NR
1-1-4
R
1-1-5
为-N(Me)2；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基时，所述的R
1-1-1
取代的C
1-6
的烷基为的烷基为和/或，当R
1-2
为C
1-6
的烷氧基时，所述的C
1-6
的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的C
3-10
的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基或环戊基；和/或，当R
1-2
为未取代或R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷基时，所述的R
1-1-2
取代的C
3-10
的环烷
基为和/或，当R
1-2
为-NR
1-1-4
R
1-1-5
时，所述的-NR
1-1-4
R
1-1-5
为-N(Me)2；和/或，当R
1-1-4
为C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为甲基；和/或，当R
1-1-5
为C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为甲基；和/或，当R
4-1
～R
4-6
独立地为C
1-4
的烷基时，所述的C
1-4
的烷基为甲基或乙基；和/或，当R
4-7
和R
4-8
与其间的碳原子一起形成C
3-6
的环烷基时，所述的C
3-6
的环烷基为环丙基。5.如权利要求1或2所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，当R3为未取代或R
3-3
取代的C
6-10
芳基并C
3-8
环烷基时，所述的R
3-3
的个数为一个或多个，当存在多个R
3-3
时，所述的R
3-3
可相同或不同；所述的R
3-3
的个数优选为1个、2个、3个或4个；和/或，当R3为未取代或R
3-3
取代的C
6-10
芳基并C
3-8
环烷基时，所述的C
6-10
芳基为苯基；和/或，当R3为未取代或R
3-3
取代的C
6-10
芳基并C
3-8
环烷基时，所述的C
3-8
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环戊基；和/或，当R
3-3
为被一个或多个卤素取代的C
1-6
的烷基时，所述的卤素的个数为1、2或3个；和/或，当R
3-3
为被一个或多个卤素取代的C
1-6
的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氟；和/或，当R
3-3
为被一个或多个卤素取代的C
1-6
的烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
的烷基；优选为甲基；和/或，当R
3-1-1
为未取代或R
3-1-1-1
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基时，所述的R
3-1-1-1
的个数为一个或多个；当存在多个R
3-1-1-1
时，所述的R
3-1-1-1
相同或不同；所述的R
3-1-1-1
的个数为1个、2个、3个或4个；和/或，当R
3-1-1
为未取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊兵，李佳，耿美玉，沈竞康，臧奕，艾菁，陈丹琦，王琪，董莹，彭霞，季寅淳，谭倩，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：