杂环胺化合物,其制备方法、含它们的药物组合物及其医药用途技术

＊＊＊（Ⅰ）用于治疗呼吸道哮喘和炎症的杂环胺类，具式（Ⅰ）的化合物：其中Ｒａ，Ｒｂ，Ｂ和Ｄ的含义见说明书中所述；及其制备方法。本发明专利技术化合物具有抗呼吸道哮喘和炎症的活性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环胺类化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及具式(Ⅰ)的化合物 它们单一的对映体及非对映体形式，它们的混合物，以及它们可用作医药的酸或碱的加成盐，其中B为-CO-，CH2OCO-，-CH2OCS-，-CH2NHCO-，-CH2NHCS-基团;D为含有1-3个氮原子的5-6元杂环，该杂环可任意地被1或2个氨基，单一C1-C6-烷氨基，单一C3-C7链烯基或单-C3-C7-烷炔氨基，双-C1-C6-烷氨基，(C1-C6)烷基(C3-C7)链烯氨基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基基团所取代;Ra和Rb为氢，C1-C3烷基，或和它们相连的碳原子一起组成一个C3-C6环烷基;n为1-4的整数。C1-C3或C1-C6-烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基。带有1-3个氮原子，且任意被1-2个氨基所取代的5-6元杂环基团的实例是〔2，6-双(二乙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(烯丙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双炔丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3-乙氨基吡啶-2-基〕。单-C1-C6-烷氨基的实例有甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，正丁氨基，叔丁氨基。单-C3-C6-链烯基或单一链烯氨基的实例有烯丙氨基，炔丙氨基。双-C1-C6-烃氨基有二甲氨基，二乙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基，甲基异丙氨基，二异丙氨基，甲基正丁氨基。(C1-C6)烷基-(C3-C7)链烯氨基的实例有甲基烯丙氨基，乙基烯丙氨基，丙基烯丙氨基，异丙基烯丙氨基。Ra和Rb较好的是氢，甲基，乙基，或与和它们相连的碳原子一起构成环丙基，环戊基或环己基。尤其可取的具式(Ⅰ)的化合物是，其中B为-CO-或-CH2OCO-基团;D为选自由〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-双(二乙氨基)-吡啶-2-基〕及〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕基团组成的杂环;Ra与Rb相同，为氢或甲基，且n＝1。酸或碱基团可分别地与药学上可接受的碱和酸成盐。所得到的无毒性的盐均包括在本专利技术的范围之内，式(Ⅰ)化合物的单一对映体，非对映体，非对映体混合物以及外消旋体也包括在内。式(Ⅰ)化合物既可与药学上可接受的无机酸结合又可与药学上可接受的有机酸结合，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，狐骨髓酸(ossalic acid)、酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，萄糖醛酸，琥珀酸，马来酸，富马酸等。羧基基团可与各种性质的碱成盐，其前提是该类盐是可以用作医药的。所述的盐的实例包括铵，钠，钾，钙，镁，铝，铁，锌，铜或药学上可接受的有机碱，例如精氨酸，赖氨酸，组氨酸，甲胺，乙胺，二甲胺，二苄胺，吗啉，苯基甘氨酸及D-葡萄糖胺。通常认为带有哌嗪喹唑啉的脯氨酰胺可作为ACE抑制剂(Sankyo Co.，JP8291，987;C.A.，97198218W，1982)，带有N-甲基哌嗪的N-氨甲酰基脯氨酰胺可用作杀丝虫剂(Zndian J.Chem.，Sect.B，1987，26B(8)，748-751)。本专利技术化合物显示出很有价值的药理学性质，特别是在治疗支气管反应过度方面。支气管反应过度是哮喘病的一种临床症状，人们认为，它是支气管粘膜反常及潜在的收缩性和敏感性的一种直接结果。在体育锻炼或劳动后和/或在接受外界刺激如吸入雾、污染物、过敏原及自体有效物质后支气管反应过度可以引起急性的哮喘危象。支气管反应过度条件可用实验模型来模拟，其包括在体重为400-450g的雄性豚鼠体内用尿烷和溴化双哌雄双酯麻醉，并保持动力通气的条件下进行PAF输注实验(600μg/l)。PAF被认为是一种极基重要的与气道炎症过程有关的介质之一，输注实验进行一小时后，PAF可对特异的且不同的物质引起过度反应(支气管收缩)。本专利技术化合物的活性在药理学模型中可通过防止PAF诱发的过度反应来显示，其作法是测量肺吹入压力的增加(根据Konzett和Rossler的改良方法，Naun.Schmied.Arch.Exper.Pathol.Pharmacol.191，71，1970)。在给予PAF10分钟前、给予本专利技术化合物，剂量在2-50μg/kg之间变化。结果显示，本专利技术化合物具有保护性作用，其作用时间至少持续4-6小时，并对PAF-诱发的反应过度有降低作用。这些药理作用与剂量有关。以上所示清楚地证明本专利技术化合物可以用于治疗人体呼吸道哮喘及阻塞状况，并且还可以治疗炎症、。为了达到所期的治疗应用，将本专利技术化合物制成药物组合物的形式给药，后者可用常规的赋形剂及技术，例如《Remington制药技术手册》，Mack Pub.Co.，N.Y.，USA，17th ed.，1985中所述。并且可采用肌肉内，静脉内，口服，喷雾及直肠等途径给药。给药的日剂量取决于许多因素，如病情程度及病人的状况，通常是按70kg/人给予患者1-50mg的本专利技术化合物，每天一或多次。具式(Ⅰ)的化合物可按下法制备，使具式(Ⅱ)的化合物(其中B 和D的定义同上)与具式(Ⅲ)的化合 物进行反应(其中Ra，Rb及n的含义同上，R为C1-C6-烷基，苄基，烯丙基或其他较易除去的基团;E为卤素(氯、溴)，N-咪唑基，OH，O-羟基琥珀酰亚胺基，或与羰基一起，与羧酸或磺酸(例如三氯甲磺酸)形成混合酸酐)，生成具式(Ⅰa)的化合物。 通过常规的反应，可将具式(Ⅰa)化合物转化为具式(Ⅰ)的化合物a)当R为C1-C6-烷基时，用各种浓度的无机碱(如钠，钾，锂的氢氧化物)在各种溶剂中(如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺)进行水解反应;b)当R为烯丙基或苄基时，用各种催化剂〔如各种浓度的Pd/C，Raney镍，四重(三苯基膦)钯等〕，在各种溶剂中(如甲醇，乙醇，甲苯，二氯甲烷)进行催化氢化反应，或通过氢转移步骤，例如在Pd/C存在下使用甲酸铵，环己烷或次磷酸钠等在溶剂(如水低级醇或它们的混合物)中进行反应。式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应通常在有合适的碱的存在下，于情性溶剂中进行。当E-CO-为羧基时(E＝OH)，反应在有缩合剂如碳化二亚胺，异腈等存在下，于惰性溶剂中进行。式(Ⅱ)化合物的制备是从具式(Ⅳ)的酸开始的， 其中R1为合适的保护基，其可用下述反应及分子中存在的功能基合适地除去。常规的式R1保护基团有叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基。式(Ⅳ)化合物有市售，或可通过常规用广泛知晓的反应(文献有报导)从脯氨酸制得。如果所述的化合物作对映体无法买到其单一形式的纯品，其可通过用常规的方法，如使用具有光学活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
具式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）它们单一的对映体及非对映体形式，它们的混合物以及它们可用作医药的酸和碱的加成盐，其中：Ｂ为－ＣＯ－，－ＣＨ↓［２］ＯＣＯ－，－ＣＨ↓［２］ＯＣＳ－，－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＯ－，－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＳ －基团；Ｄ为含有１－３个氮原子的５－６元杂环，该杂环可任意地被１或２个氨基，单－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氨基，单－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－链烯基或单－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］炔氨基，二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）烷基（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）链烯氨基，哌啶－１－基，吗啉－４－基，吡咯烷－１－基等基团所取代；Ｒａ和Ｒｂ为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或和它们相连的碳原子一起组成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；ｎ为１－４的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G朗，S斯皮内利，A罗兹，S德阿洛，L加利科，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]