一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯(14)即可；步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应，得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可；其中，X为卤素、C

【技术实现步骤摘要】
一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。具体地，本专利技术涉及苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯及其中间体的制备方法。
技术介绍
富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamidefumurate,TAF)，化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2:1)，是逆转录酶抑制剂替诺福韦(tenofovir,PMPA)的靶向前药，临床上其单方用于治疗慢性乙型肝炎、其复方用于治疗艾滋病。苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(1，以下简称替诺福韦苯酯)是合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的关键中间体。例如，Gilead公司申请的制备方法专利WO2013052094(CN103842366B)披露，替诺福韦苯酯1经亚硫酰氯氯化得2；2与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3)反应，得丙酚替诺福韦与其(R,R,S)构型非对映异构体的混合物4；4在乙腈中、苯酚和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，经结晶诱导的动力学拆分，得高非对映异构体纯度的丙酚替诺福韦(5)。按照例如美国专利US8754065B，丙酚替诺福韦(5)和富马酸反应成盐，即得富马酸丙酚替诺福韦(2:1)(TAF)。替诺福韦苯酯1已有两种制备方法。一种制备方法(Gilead公司专利WO2002008241和WO2013052094，BrownRipin等OrganicProcessResearch&Development,2010,14(5):1194-1201)是，以腺嘌呤(6)和(R)-碳酸丙烯酯(7)为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)；8在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,9)发生烷基化反应，得到(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(10)；10在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠作用下脱去二乙基，得中间体替诺福韦(PMPA，11)；11在乙腈中、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下，经亚磷酸三苯酯酯化，得替诺福韦苯酯1。其缺陷在于，首先8与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)(9)反应制备二乙酯中间体10，接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11)，反应步骤冗长；由中间体8和9制备中间体10的亲核取代反应中，使用了价格昂贵、耐用性差、后处理麻烦的叔丁醇镁(MTB)以及高沸点溶剂NMP(N-甲基吡咯烷酮)，并且中间体10未能分离纯化；由中间体10经水解反应制备替诺福韦(11)需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。Riley等(OrganicProcessResearch&Development,2016,20(4):742-750)报道了中间体10的分离纯化，但是由于二乙酯中间体10水溶性大，需要使用氯仿连续提取24小时；且氯仿是一种潜在的致突变剂，对环境也不友好，为限制使用的第一类溶剂；采用二氯甲烷替代氯仿导致提取收率显著下降(参见第747至748页，REACTIONWORKUPANDPRODUCTISOLATION)；该方法不适用于工业化生产。此外，由替诺福韦(11)合成替诺福韦苯酯1时，使用了刺激性、致敏性、环境毒性的亚磷酸三苯酯；而且三个苯酯只能利用其一，原子经济性差。尤其，由替诺福韦(11)制备替诺福韦苯酯1需要无水反应条件。但是，替诺福韦(11)为稳定的一水合物，使用前除结晶水十分困难：需要将其在NMP中加入环己烷或者甲苯共沸除结晶水，或者在回转型干燥器中真空干燥(70-90℃)除结晶水。在实际应用中，两种方法往往需要结合使用。除去结晶水后的替诺福韦极易吸湿、再次与水结合形成稳定的替诺福韦一水合物。因此，替诺福韦除水操作操作繁琐、效率低下、能耗大。中国专利技术专利CN104817593B披露了替诺福韦苯酯1的另一种制备方法。以亚磷酸二苯酯(12)为起始原料，与多聚甲醛进行羟甲基化反应，得羟甲基膦酸二苯酯(13)；13再与对甲苯磺酰氯(TsCl)成酯，得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)；Ia在碱催化下与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)发生亲核取代反应(原专利中称缩合反应)，得二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(14，以下简称替诺福韦二苯酯)；14经碱性水解，得替诺福韦苯酯1。其中，亲核取代反应中使用的碱为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂，亲核取代反应中使用的溶剂为NMP、DMF或四氢呋喃。其中，碱性水解反应中使用的碱为无机碱，优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选采用碱金属氢氧化物的水溶液；碱性水解反应中使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。CN104817593B披露的替诺福韦苯酯1的一条合成路线如下所示：中国专利技术专利申请CN105153231A披露了一种与CN104817593B非常相似的替诺福韦苯酯1制备方法。CN105153231A披露的替诺福韦苯酯1的合成路线如下所示：上述替诺福韦苯酯1的制备方法绕过了中间体替诺福韦(PMPA)，从原料直接引入所需苯酯，从源头革除了昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合，避免了操作繁琐、效率低下的替诺福韦一水合物除水步骤。但是我们在重复上述专利CN104817593B的实施例操作步骤时，发现存在三个技术瓶颈：一是亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛反应无法高收率地稳定制备羟甲基膦酸二苯酯(13)。其他文献还报道了羟甲基膦酸二苯酯(13)的多种制备方法。Mackman等(Bioorganic&MedicinalChemistry,2010,18(10):3606-3617)报道，首先将多聚甲醛和三甲基碘硅烷(TMSI)反应，然后加入亚磷酸二苯酯(12)避光反应，最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯(13)，收率55％。其缺陷是用到了昂贵、光不稳定的三甲基碘硅烷(TMSI)。美国专利US4740608的EXAMPLE3披露，首先将多聚甲醛和TMSI反应，然后加入亚磷酸甲酯二苯酯(15)反应，最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯，收率76％。其缺陷在于，15无可靠商业化供应、需要额外制备，纯化时需要用到圆管蒸馏器(bulbtobulb)蒸馏，收率也仅为50％。美国专利US6613848B1的PREPARATIONEXAMPLE4披露，在二甲苯中将亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛在138℃反应，冷至室温析出固体，经四氢呋喃纯化得羟甲基膦酸二苯酯(13)，收率96％，熔点72-96℃。但是，重复其实施例操作未发现生成目标产物。二是按照CN104817593B段落[00本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在-20℃～0℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃～20℃；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在-20℃～0℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃～20℃；



其中，X为卤素、C1-C6烷基或硝基。


2.如权利要求1所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂为叔胺类缚酸剂；
和/或，所述的磺酰化反应中，羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L～1mol/L；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.2；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中的温度为-15℃～-5℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应的温度为-10℃～15℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行；
和/或，所述的磺酰化反应还包括如下后处理步骤，所述的磺酰化反应结束后，反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。


3.如权利要求2所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂时，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为芳香烃类溶剂时，所述的芳香烃类溶剂为甲苯；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂为叔胺类缚酸剂时，所述的叔胺类缚酸剂为三乙胺和/或吡啶；
和/或，所述的磺酰化反应中，羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.4mol/L；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1.02；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1.1:1～1.7:1；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中的温度为-10℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，当所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的磺酰化反应的温度为-10℃～0℃；或者，当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的磺酰化反应的温度为-10℃～15℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤，所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的制备方法包括如下后处理步骤，反应液进行萃取、洗涤、重结晶；或者，所述的缚酸剂为吡啶时，反应液进行过滤、洗涤、柱层析；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤，所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的洗涤为饱和盐水洗涤；或者，当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的洗涤为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的柱层析的流动相为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的重结晶为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中进行重结晶。


4.如权利要求1～3任一项所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤(a)将亚磷酸二苯酯和硅烷化试剂进行硅烷化反应，然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应，得到苄基氧甲基膦酸二苯酯即可；



步骤(b)在溶剂中，将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应，得到所述的羟甲基膦酸二苯酯即可；





5.一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在非质子溶剂中，将格氏试...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆文，任杰，刘秀萍，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31