一种贝派地酸的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了贝派地酸的新中间体化合物6和化合物7，同时还公开了贝派地酸的合成方法，该方法缩短了路线步骤，提供了收率，降低了工艺成本，并且改进了贝派地酸中间体的结构提高了它们的结晶性能，利于提高最终产品的纯度，适合放大生产。化合物6和化合物7的结构式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种贝派地酸的合成方法及其中间体
本专利技术属于医药化工领域，具体地涉及了一种新型口服降脂药贝派地酸的原料药的化学合成方法。
技术介绍
贝派地酸(Bempedoicacid，代号ETC-1002)是由美国EsperionTherapeutic公司研发的一种非他汀类、降低LDL-C的每日一次的口服药物。2020年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了贝派地酸在杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中的应用，这为需要额外降低LDL-C的ASCVD患者或高危人群，特别是那些他汀类不耐受的患者，提供了一种重要的新型互补且使用较为廉价方便的口服药物选择。贝派地酸化学名为：8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。结构式如下：现有合成路线如WO2004067489报道，以异丁酸乙酯为起始原料，先经过LDA拔氢作用后和1,5-二溴戊烷对接得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，接着在TBAI催化下与对甲基苯磺酰甲基异腈在氢化钠作用下2+1缩合，然后酸解得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯，再碱解后并酸化得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸，最后经硼氢化钠还原得到贝派地酸产品。合成路线如下所示：该合成方法路线较长，起始原料异丙酸乙酯与二溴戊烷的烷基化反应收率较低，且容易发生2+1缩合，得到的二羧酸酯副产物在后续的反应中比较不容易清除，影响终产品纯度；对甲基苯磺酰甲基异腈原料价格较高，缩合反应需要使用氢化钠，工艺放大操作危险且收率较低；对甲基苯磺酰甲基异腈产生的中间体需要强酸左右下水解，原子经济性较差且产生废物较多；羰基还原反应需要使用大量的硼氢化钠且还原收率较低，工艺及后处理操作繁琐，而且危险系数较大。总体说来，该路线步骤太多，总收率低，工艺操作繁琐，产品生产成本较高，而且三废较多，不太适合放大生产。印度Lupin制药的专利WO2020141419报道的合成路线为：利用1,3-丙酮二羧酸二乙酯和6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯在二乙醇镁的作用下1+2缩合得到中间体，中间体可以在加热或不加热的条件下碱解得到贝派地酸或酯对应的酮中间体，最后再用硼氢化钠还原羰基得到贝派地酸，烷基化和完全碱解的收率未公布，但从部分水解为乙酯的结果来看(收率仅为42.2％)，总收率不会太高。合成路线如下所示：中国专利CN111170855A也报道了类似的合成方法：方法与印度公司基本一致，但改变了缩合条件，加热碱解一步得到贝派地酸酮中间体，最后利用硼氢化钠还原得到目标产物。这两种方法虽然极大的精简了贝派地酸的合成路线，但是这些路线用于放大生产仍然存在一定缺陷：6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯的酯基具有一定反应性，与1,3-丙酮二羧酸二乙酯容易发生酰化反应，并且双烷基化反应副反应也较多；烷基化和碱解反应总收率比较低，放大生产成本较高；烷基化得到的中间体结晶性能较差不易纯化分离，一些粘性的副产物不能及时从体系中清除导致终产品纯化难度较大；羰基还原反应需要使用较大当量的硼氢化钠，后处理具有一定危险性且三废较多,仍需继续研究贝派地酸的低成本高效率的绿色合成路线。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种贝派地酸的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。本专利技术目的之一是提供一种贝派地酸中间体化合物5的合成方法，采用如下方案：一种贝派地酸中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和化合物2在碱作用下进行缩合反应得到化合物3；(2)将所得的化合物3和化合物4在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物5；化学式中，EWG为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基。进一步地，所述步骤(1)的缩合反应中碱选自正丁基锂、LDA、叔丁醇钠、叔丁醇钾或LiHMDS；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为-78～50℃。进一步地，所述步骤(2)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；不加催化剂或加入碘化钠、碘化钾、TBAB、TBAI或苄基三乙基氯化铵作为催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为-20～150℃。本专利技术目的之二是提供一种贝派地酸中间体化合物6，其结构式如下：其中，-N(R2)2表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。本专利技术目的之三是提供一种贝派地酸中间体化合物6的合成方法，采用如下技术方案：一种贝派地酸中间体化合物6的合成方法，包括将中间体化合物5在酸作用下酸解得到中间体化合物6；化学式中，EWG表示为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基；-N(R2)2表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。进一步地，所述步骤中酸解反应酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水；反应温度为0～80℃。本专利技术目的之四是提供一种贝派地酸中间体7，其结构式如下：其中，M表示为无机碱或有机碱包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉。本专利技术目的之五是提供一种贝派地酸中间体化合物7的合成方法，采取如下的技术方案：方法一：一种贝派地酸中间体化合物7的合成方法，包括将中间体化合物5在酸作用下加热酸解并成盐得到中间体化合物7；化学式中，EWG表示为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基。进一步地，所述步骤中酸解反应酸选自磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水；反应温度为70～130℃；成盐的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钙、二环己胺或吗啉；成盐温度为-20～60℃。方法二：一种贝派地酸中间体化合物7的合成方法，包括将中间体化合物6在酸作用下加热酸解并成盐得到中间体化合物7；化学式中，-N(R2)2表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。进一步地，所述步骤中酸解反应酸选自磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水；反应温度为70～130℃；成盐的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钙、二环己胺或吗啉；成盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种贝派地酸中间体化合物5的合成方法，其特征在于包括如下步骤：/n(1)将化合物1和化合物2在碱作用下进行缩合反应得到化合物3；/n

【技术特征摘要】
1.一种贝派地酸中间体化合物5的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在碱作用下进行缩合反应得到化合物3；



(2)将所得的化合物3和化合物4在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物5；



化学式中，EWG为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基。


2.根据权利要求1所述的贝派地酸中间体化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的缩合反应中碱选自正丁基锂、LDA、叔丁醇钠、叔丁醇钾或LiHMDS；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述步骤(2)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；不加催化剂或加入碘化钠、碘化钾、TBAB、TBAI或苄基三乙基氯化铵作为催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。


3.一种贝派地酸中间体化合物6及其合成方法，化合物6的结构式如下：



其中，-N(R2)2表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基；
化合物6的合成方法，包括将中间体化合物5在酸作用下酸解得到中间体化合物6；



化学式中，EWG表示为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基；-N(R2)2表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。


4.根据权利要求3所述的贝派地酸中间体化合物6的合成方法，其特征在于所述步骤中酸解反应酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水。


5.一种贝派地酸中间体7，其结构式如下：



其中，M为无机碱或有机碱，包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉。


6.一种贝派地酸中间体化合物7的合成方法，其特征在于方法一包括将中间体化合物5在酸作用下加热酸解并成盐得到中间体化合物7；...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33