一种7-甲基酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种7‑甲基酮衍生物的制备方法，其是以低浓度氢氧化钠为催化剂，硼砂作为反应保护剂，氯甲基酮为先导化合物，通过与木犀草素或槲皮素进行亲核取代反应，及反应后用盐酸脱保护，得到产物7‑甲基酮木犀草素及7‑甲基酮槲皮素。而国内外尚未有以氯甲基酮为先导化合物制备7‑甲基酮木犀草素、7‑甲基酮槲皮素的研究。本发明专利技术工艺简单、成本低廉，有利于实现7‑甲基酮木犀草素和7‑甲基酮槲皮素的工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种7-甲基酮衍生物的制备方法
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种7-甲基酮衍生物（7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素）的制备方法。
技术介绍
食用菌是一种健康食材，它们因富含维生素、矿物质、蛋白质、多糖类化合物和黄酮类化合物等营养物质而具有较高的食用和应用价值，且其脂肪含量低、热量低。灰树花（Grifolafrondosa），又名贝叶多孔菌，是一种来源广泛的食用菌，其成熟子实体肉质深灰褐色，后颜色逐渐变浅灰色。从灰树花中可分离纯化出黄酮类化合物、多糖类化合物、有机酸、生物碱、香豆素、甾体和三萜等多种化学活性成分，这些活性成分具有降血脂、降血糖、润肺保肝、抗癌等作用。木犀草素（）化学名为3',4',5,7-四羟基黄酮，槲皮素（）化学名为3,3',4',5,7-五羟基黄酮，两者都是从灰树花子实体中分离出的黄酮类化合物，具有抗病毒、抗炎、降血脂、抗氧化、抗癌等生物活性。而不同的生物活性是由不同的活性基团所赋予，如：木犀草素和槲皮素结构式中C5位、C7位、C3’位、C4’位的酚羟基具有很强的抗病毒活性，这是由于羟基对体内的自由基具有清除作用，从而产生抗病毒作用。更重要的是，木犀草素和槲皮素上C3’位羟基对SARS-CoVMpro起到关键的抑制作用，表明C3’位羟基抗病毒活性最强；C环的α,β-不饱和羰基结构使木犀草素和槲皮素具有抗炎和抗癌活性，通过对抗炎抗癌天然化合物构效关系研究总结，发现天然化合物若具有抗炎抗癌活性，其必须具有α,β-不饱和环酮基团。氯甲基酮是有机化学中一类重要的羰基化合物，它是一种反应活性较高的医药中间体，在有机合成领域，氯甲基酮常用于咪唑及噻唑等杂环化合物的制备，同时是Favorskii重排反应及Reformatsky反应等的常用底物；在药物化学领域，氯甲基酮常被用作多种基因和蛋白酶抑制剂，但氯甲基酮易被胃和肠蛋白酶剪切，不能作为药物使用，因此，以氯甲基酮为先导化合物，对其进行拼接修饰，提高其生物活性已成为研究热点。本专利技术以氯甲基酮为先导化合物，将其与木犀草素或槲皮素进行亲核取代反应，即可制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。所得7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素具有抗病毒、抗炎、抗癌等生物活性，属于具有科技含量和较高附加值的高端产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种7-甲基酮衍生物（7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素）的制备方法，其工艺简单、成本低廉，有利于实现7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素的工业化大规模生产。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种7-甲基酮衍生物的制备方法，其是以氯甲基酮为先导化合物，通过与木犀草素或槲皮素进行亲核取代反应，制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。其反应流程式如下：；。其制备方法具体操作是在三口烧瓶中加入木犀草素或槲皮素、硼砂及去离子水，搅拌混合，然后用浓度为1-1.4mol/L的氢氧化钠溶液调pH至8-10，再加入氯甲基酮，50-90℃条件下反应3-7小时，反应结束后水洗出粗产物，并在洗出液中滴加浓度为0.5-2mol/L的盐酸溶液至沉淀不再产生后，再次水洗除杂，真空干燥即得。当以木犀草素为原料时，所用木犀草素与硼砂的摩尔比为3:1-7:1，木犀草素与氯甲基酮的摩尔比为1:1-1:5；当以槲皮素为原料时，所用槲皮素与硼砂的摩尔比为2:1-6:1，槲皮素与氯甲基酮的摩尔比为1:1-1:5。本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术利用氯甲基酮为先导化合物，将其与木犀草素、槲皮素进行亲核取代反应，即可制得7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素。该工艺简单、成本低廉，有利于实现7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素的工业化大规模生产；2、本专利技术定向选择合适的先导化合物对目标化合物进行修饰，赋予其独特的生物活性，可有效提高木犀草素的利用率并衍生出具有广阔市场前景的木犀草素下游产物。而国内外尚未有关于利用氯甲基酮与木犀草素或槲皮素制备7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素的研究。附图说明图1为实施例2中制备的7-甲基酮木犀草素的红外光谱图；图2为7-甲基酮木犀草素与木犀草素的抗病毒活性对比图；图3为实施例5中制备的7-甲基酮槲皮素的红外光谱图；图4为7-甲基酮槲皮素与槲皮素的抗病毒活性对比图。具体实施方式为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。所用氯甲基酮的制备方法为：将3-氯丙炔(0.01mol)，水(0.09mol)，甲基磺酸(2mmol)，FeCl3.6H2O(0.5mmol)和1,2-二氯乙烷(3mL)加入单口烧瓶中，80℃反应24h，反应结束后减压蒸馏，粗产物过200-300目硅胶柱层析，以氯仿:甲醇=95:5（v/v）为洗脱体系，分离得到氯甲基酮。下述实施例中所用的其余试剂材料，如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例1在三口烧瓶中加入0.01mol木犀草素、0.0015mol硼砂及50mL去离子水，搅拌混合，然后用浓度为1.4mol/L的氢氧化钠溶液调pH至10，再将0.05mol氯甲基酮加入到三口烧瓶中，90℃条件下反应7小时，反应结束后水洗出粗产物，并在洗出液中滴加浓度为2mol/L的盐酸至沉淀不再产生后，再次水洗除杂，真空干燥，得7-甲基酮木犀草素（纯度≥85％）。其产物得率为41.84%。实施例2在三口烧瓶中加入0.01mol木犀草素、0.002mol硼砂及50mL去离子水，搅拌混合，然后用浓度为1.2mol/L的氢氧化钠溶液调pH至9，再将0.03mol氯甲基酮加入到三口烧瓶中，70℃条件下反应5小时，反应结束后水洗出粗产物，并在洗出液中滴加浓度为1mol/L的盐酸至沉淀不再产生后，再次水洗除杂，真空干燥，得7-甲基酮木犀草素（纯度≥85％）。其产物得率为60.32%。对7-甲基酮木犀草素进行红外光谱测定，结果如图1。由图1可以看出，化合物在3377.78cm-1处出现了7-甲基酮木犀草素结构中羟基的伸缩振动，在1764.93cm-1和1695.17cm-1处出现了羰基伸缩振动，在1647.38cm-1处出现了碳碳苯环骨架振动，在1250.61cm-1和1129.33cm-1处出现了C-O-C伸缩振动，由此表明7-甲基酮木犀草素已经合成。以SARS-CoVMpro病毒活性为指标，考察所得7-甲基酮木犀草素与木犀草素对病毒活性的影响，结果如图2。由图2可见，7-甲基酮木犀草素的半数抑制浓度约16μM，明显低于木犀草素，表明7-甲基酮木犀草素对病毒的抑制效果强于木犀草素。实施例3在三口烧瓶中加入0.01mol木犀草素、0.003mol硼砂及50mL去离子水，搅拌混合，然后用浓度为1.4mol/L氢氧化钠溶液调pH至8，再将0.02mol氯甲基酮加入到三口烧瓶中，60℃条件下反应6小时，反应结束后水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7-甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：以氯甲基酮为先导化合物，通过与木犀草素或槲皮素进行亲核取代反应，制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。/n

【技术特征摘要】
1.一种7-甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：以氯甲基酮为先导化合物，通过与木犀草素或槲皮素进行亲核取代反应，制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。


2.根据权利要求1所述的一种7-甲基酮衍生物的制备方法，其特征在于：将木犀草素或槲皮素与硼砂共同溶于水中，用氢氧化钠溶液调pH至8-10，再加入氯甲基酮，50-90℃条件下反应3-7小时，反应结束后水洗出粗产物，并在洗出液中滴加盐酸溶液至沉淀不再产生后，再次水洗除杂，真空干燥即得。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，葛小东，陈颖，
申请(专利权)人：厦门一三九生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35