具潜在多靶点抗AD活性的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其制备方法与应用；所述式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其药学上可接受的盐具有抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化活性，可用于制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来治疗的其它病症的药物；

【技术实现步骤摘要】
具潜在多靶点抗AD活性的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有单胺氧化酶B抑制作用，协同实现抗Aβ及抗氧化的多靶点抗阿尔兹海默症的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其制备方法，以及在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
技术介绍
目前，随着阿尔茨海默症(Alzheimer'sDisease，AD)发病率和发病人数的逐年上升，AD已成为当今世界上继心血管疾病、肿瘤之后的第三大致死性疾病，已严重威胁到了人类的健康，也给家庭和社会带来了巨大的负担，抗AD药物的研发迫在眉睫。然而AD的发病机制十分复杂，神经胆碱递质、淀粉样蛋白、Tau蛋白、金属离子、氧化应激、炎症等机制互相关联、相互作用，共同导致及促进了AD的发生和发展，因此，抗AD药物的研发也十分艰巨。针对AD复杂的发病机制，多靶点配体因其可以调节和作用于发病机制的多个信号通路或靶标，协同增效的同时弥补单药或多药联用造成的生物利用度、药物动力学和药物代谢相互作用等方面的缺陷，提高安全性，逐渐成为目前新型抗AD小分子活性化合物的主流研究趋势。研究表明，在AD的众多发病机制中，蛋白质聚合、氧化应激等代谢过程的改变与金属离子有关，特别是铁离子。铁离子在促进氧化应激、Aβ聚集、Tau蛋白超磷酸化和小胶质细胞激活等方面起着十分重要的作用，而MAO-B作为神经递质的关键代谢酶也促进了ROS前体过氧化氢的生成，因此螯合过量铁离子并且同时抑制MAO-B可减少ROS的生成和单胺类神经递质的降解而防止氧化应激，同时也可以减少Aβ的聚集和Tau蛋白的超磷酸化等减少老年斑和神经纤维缠结的形成，共同起到抗AD的作用。因此，研发具有MAO-B抑制活性、抗Aβ及抗氧化作用的多靶点铁螯合剂在多靶点抗AD活性化合物研发中极具研究前景。
技术实现思路
本专利技术基于受体的药物设计、配体的药物设计、多靶点配体策略、计算机辅助药物设计、药效团的拼接和融合原理、合理药物设计、类药性等原则设计合成了具有铁离子螯合性和MAO-B抑制活性的多靶点潜在抗阿尔兹海默症的新型活性化合物。本专利技术的技术方案如下：一种式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物，及其药学上可接受的盐：式(I)或式(II)中，R1、R7各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH、COOCH3或(CH2)m1OH，其中：m1＝1-6；R2、R3、R8、R9各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH或COOCH3；R4、R5、R6各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、O(CH2)m2X1、OBn、其中：m2＝1-6；X1选自C1-C10直链或支链的烷烃、C2-C4炔烃、C2-C4烯烃或C3-C4环烷烃；Y1选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；Z1选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；R10为C1-C6直链或支链的烷烃、C2-C4炔烃、C2-C4烯烃、C3-C4环烷烃或(CH2)m3X2，其中：m3＝0-6；X2选自Y2选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；Z2选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；n1＝1-5；n2＝1-5。进一步，式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物中，优选：R1、R7各自独立为H、CH3或CH2CH3；R2、R3、R8、R9各自独立为H或CH3；R4、R5、R6各自独立为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OH、OBn、R10为CH3、(CH2)2Ph、n1＝1-3；n2＝1-3。本专利技术还提供了式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将化合物1、保护试剂、碱性物质溶于有机溶剂中，在25～90℃(优选25～65℃)下反应2～12h(优选3～8h)，之后反应液经后处理，得到化合物2；所述化合物1、保护试剂、碱性物质的物质的量之比为1：1～6：1～5，优选1：2～5：2～4；所述保护试剂为碘甲烷、苄溴或对甲氧基苄氯；所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两者以上任意比例的混合物，优选碳酸钾或氢氧化钾；所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂的体积用量以化合物1的物质的量计为1～5mL/mmol；所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后蒸除溶剂并干燥，得到化合物2；将步骤(1)中化合物1替换为化合物6，则反应得到化合物7；(2)将化合物2、二胺、碱性物质溶于有机溶剂中，在40～100℃(优选60～85℃)下反应1～12h(优选8～12h)，之后反应液经后处理，得到化合物3；所述化合物2、二胺、碱性物质的物质的量之比为1：1～5：0.5～2，优选1：1.5～2：0.8～1.5；所述二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺或1,6-己二胺，优选乙二胺或1,3-丙二胺；所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选乙醇或乙醇与水的混合溶剂；所述有机溶剂的体积用量以化合物2的物质的量计为2～4mL/mmol；所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，进行硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇：氨水(25～28wt％)＝10：1：0.1(体积比)的混合液为洗脱剂，分离得到化合物3；将步骤(2)中化合物2替换为化合物7，则反应得到化合物8；(3)将化合物4溶于有机溶剂中，然后加入二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶，在10～50℃(优选20-35℃)下反应6～24h(优选20～24h)，之后过滤反应液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物，及其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物，及其药学上可接受的盐：



式(I)或式(II)中，
R1、R7各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH、COOCH3或(CH2)m1OH，其中：m1＝1-6；
R2、R3、R8、R9各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH或COOCH3；
R4、R5、R6各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、O(CH2)m2X1、OBn、或其中：
m2＝1-6；
X1选自C1-C10直链或支链的烷烃、C2-C4炔烃、C2-C4烯烃或C3-C4环烷烃；
Y1选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；
Z1选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；
R10为C1-C6直链或支链的烷烃、C2-C4炔烃、C2-C4烯烃、C3-C4环烷烃或(CH2)m3X2，其中：
m3＝0-6；
X2选自
Y2选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；
Z2选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；
n1＝1-5；
n2＝1-5。


2.如权利要求1所述式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物，其特征在于：
R1、R7各自独立为H、CH3或CH2CH3；
R2、R3、R8、R9各自独立为H或CH3；
R4、R5、R6各自独立为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OH、OBn、
R10为CH3、(CH2)2Ph、或
n1＝1-3；
n2＝1-3。


3.式(I)或式(II)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1、保护试剂、碱性物质溶于有机溶剂中，在25～90℃下反应2～12h，之后反应液经后处理，得到化合物2；
所述化合物1、保护试剂、碱性物质的物质的量之比为1：1～6：1～5；
所述保护试剂为碘甲烷、苄溴或对甲氧基苄氯；
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两者以上任意比例的混合物；
将步骤(1)中化合物1替换为化合物6，则反应得到化合物7；
(2)将化合物2、二胺、碱性物质溶于有机溶剂中，在40～100℃下反应1～12h，之后反应液经后处理，得到化合物3；
所述化合物2...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，蒋筱莹，郭嘉楠，张雨佳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33