一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。更为具体的，提供了(S)‑4‑(2‑(4‑(2‑乙酰基‑5‑氯苯基)‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)‑3‑苯基丙酰氨基)苯甲酸(式I)的药学可接受盐，包括其与酸或碱加成盐，以及含有所述盐的药物组合物及所述盐的药物用途。

A pharmaceutically acceptable salt of oxidable pyridylamide derivatives and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。
技术介绍
研究发现，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成。凝血XIa(FactorXIa，简称FXIa)作为新兴靶点，拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001(antisenseoligonucleotides，ASO)进入了临床二期研究，并取得良好效果。PCT/CN2017/099579(申请日2017.08.30)申请了小分子FXIa拮抗剂，其化学名为(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(式(I))，该药物分子具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。PCT/CN2019/076132公开了(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的A、B、C、D、E、F晶型及其制备方法。PCT/CN2019/096504公开了(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的中间体及其制备方法，该方法收率高、产物纯度好、反应条件温和。为了寻找该化合物的更合适的药用形式，本专利技术提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术首先提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐，所述衍生物如式(I)所示：所述式(I)化合物与酸或碱加成盐，得到所述式(I)化合物的酸盐或者碱盐。作为本专利技术的一种优选技术方案，其中所述式(I)化合物的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，式(I)化合物的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；式(I)化合物的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。作为本专利技术的一种优选技术方案，其中所述式(I)化合物的碱盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐或铵盐中的至少一种；或式(I)化合物的碱盐为与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸或鸟氨酸中的至少一种成盐。作为本专利技术的一种优选技术方案，其中所述的式(I)化合物的盐为单盐或者复盐，式(I)化合物的单盐为所述式(I)化合物的和盐的摩尔比为1：1，所述式(I)化合物的复盐是指所述式(I)化合物的和盐的摩尔比为1：4-4：1，优选1：2、1：3：1：4，或者4：1、3：1、2：1。作为本专利技术的一种优选技术方案，其中所述的盐为溶剂化物，所示溶剂优选为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷，所述溶剂在化合物中的摩尔数为0-10的数值，优选为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10。作为本专利技术的一种优选技术方案，其中，所述式(I)化合物的盐选自：作为本专利技术的一种优选技术方案，“药学可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：Bergeetal.,J.PharmacolSci,66(1997),1-19,详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。作为本专利技术的一种优选技术方案，本专利技术盐和或其溶剂化物呈现出“多晶型物(Polymorphs)”或“无定型(Amorphous)现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。本专利技术所使用的术语“多晶型”“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“晶形(crystalform)”、“结晶变化形式(crystallinemodification)”、“多晶型形式”和“结晶形式(crystallineform)”被理解为是同义的，在本专利技术中是化合物或化合物的酸加成盐或碱加成盐固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。作为本专利技术的一种优选技术方案，进一步提供了所述盐的制备方法，包括：将式(I)所示化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐，其特征在于，所述衍生物如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐，其特征在于，所述衍生物如式(I)所示：



所述衍生物与酸或碱加成盐，得到所述化合物的酸盐或者碱盐。


2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的酸盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的碱盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐或铵盐中的至少一种；或甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸或鸟氨酸盐中的至少一种。


4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的盐，其特征在于，其中所述的盐为单盐或者复盐，单盐为所述衍生物和盐的摩尔比为1：1，所述复盐是指所述衍生物和盐的摩尔比为1：4-4：1，优选1：2、1：3：1：4，或者4：1、3：1、2：1。


5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的盐，其特征在于，其中所述的盐为溶剂化物，所示溶剂优选为水、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，
申请(专利权)人：李伟，
类型：发明
国别省市：福建;35