一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法技术

本披露提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本披露提供式(I)所示化合物的A、B、C、D、E、F晶型及制备方法。本披露所得到式(I)化合物的A、B、C、D、E、F晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗。

Crystal form and preparation method of an oxo pyridylamide derivative

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法
本披露涉及(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的A、B、C、D、E、F晶型及其制备方法。
技术介绍
人类FXI缺陷症(FXI活性＜15U/dL)又称C型血友病，研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成。凝血XIa(Factor XIa，简称FXIa)作为新兴靶点，拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001(antisense oligonucleotides，ASO)进入了临床二期研究，并取得良好效果。在该药的临床一期试验中，受试者FXI活性出现持续的、剂量依赖地减少，并伴随着aPTT延长，即使体内FXI降至不能被检测的水平时，也不会出现与药物相关的出血症状，显示出FXIa作为新兴靶点的潜力。但FXI ASO需注射给药，且起效较慢，需要数周时间才能形成抗栓效果，在作为防治药物时可能会受到一定限制。在小分子抑制剂方面，仅有BMS公司的FXIa抑制剂于2014年进入临床一期，到目前为止尚无临床结果报道，因此新型FXIa抑制剂的研究具有重要意义。PCT/CN2017/099579(申请日2017.08.30)申请了小分子FXIa拮抗剂，其化学名为(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸，该药物分子具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状，结构如式(I)所示：作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到纯度较高并且具备良好化学稳定的晶型。
技术实现思路
本披露提供式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.9、8.8、9.6、13.8、15.7和16.8处有特征峰，优选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.50、5.86、8.78、9.60、11.89、12.57、13.21、13.76、14.35、15.68、16.78、18.01、19.42、19.95、22.57、23.76、25.14、27.03、27.42和27.92处有特征峰。更优选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.502、5.859、8.776、9.596、11.890、12.565、13.206、13.758、14.351、15.678、16.777、18.008、19.422、19.948、22.567、23.761、25.141、27.031、27.417和27.919处有特征峰。进一步地，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本披露提供一种制备式(I)所示化合物A晶型的方法，所述方法选自：方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(I)中，打浆得A晶型；所述溶剂(I)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(II)中，析晶得A晶型；所述溶剂(II)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。本披露还提供式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.0、7.5、12.4、13.1、13.6、16.0、16.8、17.2、18.1、19.1、19.9、21.7、22.7、23.7、23.9、25.6、26.0、27.9、28.5和29.0处有特征峰。优选地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.98、7.53、11.24、12.36、13.13、13.59、16.02、16.79、17.21、18.12、19.06、19.87、20.56、21.65、22.70、23.73、23.94、24.50、25.58、25.98、26.33、27.87、28.48、28.96、30.19、30.77、33.01、34.13、35.13、37.83、38.74、41.03、41.74、42.91、44.03和45.46处有特征峰。更优选地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.983、7.527、11.239、12.362、13.132、13.586、16.019、16.793、17.206、18.119、19.060、19.872、20.556、21.647、22.699、23.733、23.944、24.498、25.581、25.983、26.334、27.869、28.478、28.964、30.193、30.769、33.013、34.128、35.126、37.827、38.742、41.026、41.743、42.908、44.027和45.461处有特征峰。进一步地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。本披露还提供一种制备式(I)所示化合物B晶型的方法，所述方法选自：方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(III)中，打浆得B晶型；所述溶剂(III)选自水、醇类溶剂、或醇类溶剂与水的混和溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醚类溶剂优选四氢呋喃，所述醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂；方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IV)中，加入溶剂(V)进行析晶得到B晶型，所述溶剂(IV)选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述溶剂(V)选自水、醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂。本披露还提供一种所述式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.4、9.2、13.3、15.6、15.9、19.2、21.7、24.1、24.9和27.3处有特征峰。优选地，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.38、9.15、11.60、12.82、13.27、14.36、15.60、15.91、16.67、17.21、18.54、19.18、20.15、21.65、22.27、24.06、24.92、26.82、27.34、28.96、29.96、32.24和33.08处有特征峰。更优选地，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.375、9.154、11.59本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.9、8.8、9.6、13.8、15.7和16.8处有特征峰，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180227 CN 2018101635293式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.9、8.8、9.6、13.8、15.7和16.8处有特征峰，





如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.50、5.86、8.78、9.60、11.89、12.57、13.21、13.76、14.35、15.68、16.78、18.01、19.42、19.95、22.57、23.76、25.14、27.03、27.42和27.92处有特征峰。


制备权利要求1或2所述A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(I)中，打浆得A晶型；所述溶剂(I)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(II)中，析晶得A晶型；所述溶剂(II)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。


式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、7.5、12.4、13.1、13.6、16.0、16.8、17.2、18.1、19.1、19.9、21.7、22.7、23.7、23.9、25.6、26.0、27.9、28.5和29.0处有特征峰，





如权利要求4所述的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.98、7.53、11.24、12.36、13.13、13.59、16.02、16.79、17.21、18.12、19.06、19.87、20.56、21.65、22.70、23.73、23.94、24.50、25.58、25.98、26.33、27.87、28.48、28.96、30.19、30.77、33.01、34.13、35.13、37.83、38.74、41.03、41.74、42.91、44.03和45.46处有特征峰。


制备权利要求4或5所述B晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(III)中，打浆得B晶型；所述溶剂(III)选自水、醇类溶剂、或醇类溶剂与水的混和溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醚类溶剂优选四氢呋喃，所述醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IV)中，加入溶剂(V)进行析晶得到B晶型，所述溶剂(IV)选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述溶剂(V)选自水、醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂。


式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.4、9.2、13.3、15.6、15.9、19.2、21.7、24.1、24.9和27.3处有特征峰，





如权利要求7所述的C晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.38、9.15、11.60、12.82、13.27、14.36、15.60、15.91、16.67、17.21、18.54、19.18、20.15、21.65、22.27、24.06、24.92、26.82、27.34、28.96、29.96、32.24和33.08处有特征峰。


制备如权利要求7或8所述C晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(VI)中，析晶得C晶型；所述溶剂(VI)选自卤代烃类溶剂或酮类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
方法二、将式(I)所示化合物加入溶剂(VII)中，打浆得C晶型；所述溶剂(VII)选自卤代烃类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂优选乙腈。


式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、6.4、8.7、11....

【专利技术属性】
技术研发人员：杨俊然，王林，邵启云，杜振兴，王立坤，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32