杂环化合物制造技术

提供了一种化合物，该化合物可以具有优异的CDK12抑制作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物。由下式(I)表示的化合物或其盐，其中各个符号如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物
本申请涉及杂环化合物，其可具有细胞周期素-依赖性激酶12(CDK12)抑制作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物。
技术介绍
细胞周期素-依赖性激酶12(CDK12)是属于CDK家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。它通过与细胞周期素K结合成为活性物质，并向下游传递信号。将DNA的遗传信息复制到信使RNA(mRNA)的过程称为“转录”。CDK12被认为主要参与该转录反应并调节各种基因的表达水平(非专利文献1)。CDK12通过在RNA聚合酶II的C端区域使第二个丝氨酸(Ser2)磷酸化来扩展mRNA的转录反应(非专利文献2)。特别地，CDK12被认为参与具有长基因长度的基因的转录延伸反应，并且影响BRCA1、ATM、FANCD2基因等的表达(非专利文献3)。所有这些基因都是涉及DNA损伤响应(DDR)的一组基因，并且主要通过DNA修复机制参与维持基因组DNA的稳定性。抑制CDK12降低DDR相关基因的表达，从而抑制DNA修复反应。由此认为，癌细胞的受损DNA不能被修复，并可抑制癌细胞的生长和存活。特别地，已经显示出对DNA修复中所涉及的PARP和CDK12的抑制都通过合成致死作用完全抑制了DNA修复反应并诱导了癌细胞的细胞死亡(非专利文献4)。综上所述，抑制CDK12的作用对于预防和治疗癌症非常有用。专利文献1公开了以下化合物作为具有MCH受体拮抗作用并可用作治疗焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献2公开了以下化合物用作节肢动物杀菌剂(arthropodicide)、杀真菌剂等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。非专利文献5公开了以下化合物。非专利文献6公开了以下化合物。非专利文献7公开了以下化合物。专利文献3公开了以下化合物，作为具有CDK7抑制作用(还可选择性抑制CDK7、CDK12和/或CDK13)并可用作治疗癌症、炎性疾病等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献4公开了以下化合物，作为具有CDK7抑制作用(还可选择性抑制CDK7、CDK12和/或CDK13)并可用作治疗癌症、炎性疾病等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献5公开了以下化合物，作为具有CDK9(CDK1-9)抑制作用并可用作治疗癌症、炎症、HIV等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献6公开了以下化合物，作为具有CDK9(CDK1-9)抑制作用并可用作治疗癌症等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献7公开了以下化合物，作为具有CDK9(CDK1-9)抑制作用并可用作治疗癌症、炎症、HIV等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。专利文献8公开了以下化合物，作为具有趋化因子受体CXCR3、CXCR4抑制作用并可用作治疗癌症、炎症等的化合物。其中各个符号如该文献中所定义。非专利文献8公开了以下化合物作为选择性细胞周期素依赖性激酶12(CDK12)抑制剂。[文献列表][专利文献]专利文献1：JP2007091649A专利文献2：WO99/31072专利文献3：WO2015/058140A1专利文献4：WO2016/058544A1专利文献5：WO2012/066065A1专利文献6：WO2012/101065A2专利文献7：WO2011/012661A1专利文献8：US2009/0143302A1[非专利文献]非专利文献1：BartkowiakB.etal.，GenesDev.，2010，24，2303-2316非专利文献2：EkumiKM.etal.，NucleicAcidsRes.，2015，43，2575-2589非专利文献3：BlazekD.etal.，GenesDev.，2011，25，2158-2172非专利文献4：BajramiI.etal.，CancerRes.，2014，74，287-297非专利文献5：RN1348645-64-6REGISTRY非专利文献6：RN1026673-82-4REGISTRY非专利文献7：RN1026426-87-8REGISTRY非专利文献8：ItoM.etal.，J.Med.Chem.，2018，61，7710-7728
技术实现思路
[技术问题]本专利技术旨在提供可具有CDK12抑制作用和有望用作癌症等的预防或治疗药物的新型化合物，以及含有该化合物的药物。[问题的解决方案]为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入研究，发现由下式(I)表示的化合物可具有CDK12抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。[1]表示为式(I)的化合物：其中X为CH或N；R1为任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C1-6烷氧基基团、任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的杂环基团或-NR2R3；R2为氢原子或取代基；R3为取代基；环A为任选被进一步取代的芳族环；环B为任选被进一步取代的环己烷环；环C为任选被进一步取代的6元含氮芳族杂环，或其盐(在本说明书中有时缩写为“化合物(I)”)。[2]根据[1]所述的化合物，其中环C为任选被进一步取代的吡啶环(即，X为CH)。[3]根据[1]所述的化合物，其中环C为任选被进一步取代的嘧啶环(即，X为N)。[4]根据[3]所述的化合物，其中环A为任选被进一步取代的C6-14芳族烃环。[5]根据[3]所述的化合物，其中环A为任选被进一步取代的5至14元芳族杂环。[6]根据[1]所述的化合物，其中R1为(1)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的C6-14芳基氧基基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团，(2)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团，(3)任选取代的C6-14芳基基团，(4)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团或(5)-NR2R3[R2为氢原子或C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团，R3为(i)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C3-10环烷基基团、任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的3至14元非芳族杂环基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团或(ii)任选取代的C6-14芳基基团]；环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其表示为式(I)：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 JP 2018-0637401.化合物，其表示为式(I)：



其中
X为CH或N；
R1为任选取代的C1-6烷基基团、任选取代的C1-6烷氧基基团、任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的杂环基团或-NR2R3；
R2为氢原子或取代基；
R3为取代基；
环A为任选被进一步取代的芳族环；
环B为任选被进一步取代的环己烷环；
环C为任选被进一步取代的6元含氮芳族杂环，
或其盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为(1)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的C6-14芳基氧基基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团，(2)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团，(3)任选取代的C6-14芳基基团，(4)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团或(5)-NR2R3[R2为氢原子或C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C6-14芳基基团，R3为(i)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的C3-10环烷基基团、任选取代的C6-14芳基基团、任选取代的3至14元非芳族杂环基团和任选取代的5至14元芳族杂环基团或(ii)任选取代的C6-14芳基基团]；
环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂环，其各自任选地进一步被1至5个取代基取代，所述取代基选自(1)卤素原子，(2)氰基基团，(3)羟基基团，(4)任选取代的C1-6烷基基团，(5)任选取代的C2-6烯基基团，(6)任选取代的C6-14芳基基团，(7)任选取代的C1-6烷氧基基团，(8)任选取代的氨基基团，(9)羧基基团，(10)任选取代的氨基甲酰基基团，(11)任选取代的3至14元非芳族杂环基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有螺环结构的基团)和(12)任选取代的5至14元芳族杂环基团；
环B为未被进一步取代的环己烷环；和
环C为吡啶环(即，X为CH)或嘧啶环(即，X为N)，其各自任选地进一步被1至3个取代基取代，所述取代基选自(1)卤素原子，(2)氰基基团，(3)任选取代的C1-6烷基基团，(4)任选取代的C6-14芳基基团，(5)任选取代的C1-6烷氧基基团，(6)任选取代的C6-14芳基氧基基团，(7)任选取代的3至14元非芳族杂环-氧基基团，(8)任选取代的氨基基团，(9)任选取代的氨基甲酰基基团，(10)任选取代的3至14元非芳族杂环基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有双环环结构、桥接环结构或螺环结构的基团)和(11)任选取代的5至14元芳族杂环基团。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为(1)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自：C6-14芳基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，以及C6-14芳基氧基基团和5至14元芳族杂环基团，(2)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C6-14芳基基团和5至14元芳族杂环基团，(3)C6-14芳基基团，(4)被1至3个C6-14芳基基团任选取代的3至14元非芳族杂环基团，或(5)-NR2R3[R2为氢原子或被1至3个C6-14芳基基团任选取代的C1-6烷基基团，R3为(i)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)C3-10环烷基基团，(b)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C1-6烷基磺酰基氨基基团，(c)3至14元非芳族杂环基团，以及(d)5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团或(ii)C6-14芳基基团]；
环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂环，其各自任选地进一步被1至5个取代基取代，所述取代基选自(1)卤素原子，(2)氰基基团，(3)羟基基团，(4)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)卤素原子，(b)C1-6烷氧基基团，以及(c)被1至3个C1-6烷基基团任选取代的3至14元非芳族杂环基团，(5)C2-6烯基基团，(6)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)卤素原子，(b)氰基基团，(c)C1-6烷氧基基团，以及(d)氨基甲酰基基团，(7)C1-6烷氧基基团，(8)氨基基团，其任选地被取代基单取代或双取代，所述取代基选自(a)任选地被1至3个C1-6烷氧基基团取代的C1-6烷基基团，(b)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自氰基基团和C1-6烷氧基基团，以及(c)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的5至14元芳族杂环基团，(9)羧基基团，(10)任选地被C1-6烷基基团单取代或双取代的氨基甲酰基基团，(11)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)氧代基团，(b)氰基基团，(c)C1-6烷基基团，(d)C1-6烷氧基基团，(e)C1-6烷基-羰基基团，(f)氨基甲酰基基团，(g)单-或双-C1-6烷基氨基基团，以及(h)C1-6烷基磺酰基基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有螺环结构的基团)和(12)5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)氧代基团，(b)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基基团、C1-6烷氧基基团、氨基甲酰基基团、3至14元非芳族杂环基团和5至14元芳族杂环基团，(c)C1-6烷氧基基团，(d)氨基基团，(e)羧基基团，(f)C1-6烷氧基-羰基基团，(g)氨基甲酰基基团，以及(h)3至14元非芳族杂环基团；
环B为未被进一步取代的环己烷环；
环C为吡啶环(即，X为CH)或嘧啶环(即，X为N)，其各自任选地进一步被1至3个取代基取代，所述取代基选自(1)卤素原子，(2)氰基基团，(3)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(4)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)卤素原子，(b)氰基基团，(c)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(d)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(e)单-或双-C1-6烷基氨基基团，(f)C1-6烷基-羰基氨基基团，(g)C1-6烷基-羰基基团，(h)氨基甲酰基基团，(i)氨磺酰基基团，以及(j)3至14元非芳族杂环-磺酰基基团，(5)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)卤素原子和(b)任选地被1至3个C1-6烷基基团取代的5至14元芳族杂环基团，(6)C6-14芳基氧基基团，其任选地被1至3个C1-6烷基磺酰基基团取代，(7)3至14元非芳族杂环-氧基基团，(8)氨基基团，其任选地被取代基单取代或双取代，所述取代基选自(a)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(i)卤素原子，(ii)羟基基团，(iii)氰基基团，(iv)C3-10环烷基基团，其任选地被1至3个羟基基团取代，(v)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基磺酰基基团和氨磺酰基基团，(vi)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(vii)单-或双-C1-6烷基氨基基团，(viii)C1-6烷基-羰基氨基基团，(ix)氨基甲酰基基团，(x)C1-6烷基磺酰基基团，(xi)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自氧代基团和C1-6烷基基团，以及(xii)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和(C1-6烷基)(C1-6烷基-磺酰基)氨基基团，(b)C3-10环烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基基团、任选地被1至3个羟基基团取代的C1-6烷基基团和任选地被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基基团(所述C3-10环烷基基团还包括具有螺环结构的基团)，(c)C6-14芳基基团，其任选地被1至3个C1-6烷基磺酰基基团取代，(d)C3-10环烷基-羰基基团，(e)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自氧代基团、羟基基团和C1-6烷基基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有双环环结构、桥接环结构或螺环结构的基团)和(f)5至14元芳族杂环基团，(9)氨基甲酰基基团，(10)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)氧代基团，(b)卤素原子，(c)羟基基团，(d)氰基基团，(e)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基基团和C1-6烷氧基基团，(f)C3-10环烷基基团，(g)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(h)C1-6烷基-羰基基团，(i)氨基甲酰基基团，(j)C1-6烷基磺酰基基团，(k)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团，(l)二甲基(氧化物)-λ6-亚硫烷基氨基基团，以及(m)甲基亚氨基基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有双环环结构、桥接环结构或螺环结构的基团)和(11)5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)氧代基团，(b)羟基基团，(c)氰基基团，(d)卤素原子，(e)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基基团、卤素原子、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C1-6烷氧基-羰基基团和氨基甲酰基基团，(f)C1-6烷氧基基团，(g)C1-6烷氧基-羰基基团，(h)C1-6烷基磺酰基基团，以及(i)3至14元非芳族杂环基团。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为(1)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C6-14芳基基团、C6-14芳基氧基基团和5至14元芳族杂环基团，(2)C1-6烷氧基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C6-14芳基基团和5至14元芳族杂环基团或(3)-NR2R3[R2为氢原子，且R3为C1-6烷基基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)任选地被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基基团，以及(b)5至14元芳族杂环基团]；
环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂环，其各自任选地进一步被1至5个取代基取代，所述取代基选自(a)氧代基团，(b)C1-6烷基基团，以及(c)5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷氧基基团；
环B为未被进一步取代的环己烷环；和
环C为嘧啶环(即，X为N)，其任选地进一步被1至3个取代基取代，所述取代基选自(1)氰基基团，(2)C1-6烷基基团，其任选地被1至3个卤素原子取代，(3)3至14元非芳族杂环-氧基基团，(4)氨基基团，其任选地被取代基单取代或双取代，所述取代基选自(a)任选地被1至3个羟基基团取代的C1-6烷基基团，以及(b)被1至3个C1-6烷基基团任选取代的3至14元非芳族杂环基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有双环环结构、桥接环结构或螺环结构的基团)，(5)3至14元非芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)卤素原子，(b)羟基基团，以及(c)任选地被1至3个羟基基团取代的C1-6烷基基团(所述3至14元非芳族杂环基团还包括具有双环环结构、桥接环结构或螺环结构的基团)和(6)5至14元芳族杂环基团，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)氰基基团，(b)卤素原子，(c)C1-6烷基基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野宏司，伊东昌宏，田中俊雄，浅野壮辉，平山孝治，藤本润，坂内信贵，平田泰启，户井田明宪，森下奈央，小久保裕功，今枝泰宏，前崎博信，D·R·凯利，沟尻亮，长展生，坂野浩，德原秀和，有川泰由，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP