一种高纯度米力农的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种米力农的制备方法，属于药物合成技术领域。室温下，将米力农中间体化合物Ⅰ、α‑氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀，在碱性环境下，控温反应，反应结束，反应液降至室温后，经析晶，过滤，干燥，得米力农。该制备米力农产品方法操作简便，安全性高，收率高，适合工业化放大生产，所得高纯度的米力农成品，外观及纯度均达到标准。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度米力农的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种高纯度米力农的制备方法。
技术介绍
米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。其化学结构如下所示：米力农系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是磷酸二酯酶抑制剂代表药，为氨力农(Amrinone)的同系药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDEIII)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。目前报道的关于米力农的合成工艺主要有以下几类方法：第一类方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：首先以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应。第二条路径是4-甲基吡啶和乙酰氯在室温下反应16h。之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后再与α-氰基乙酰胺或丙二腈经“一锅煮”反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。“直线式”合成路线，路线较长，1-(4-吡啶基)-2-丙酮的利用率较低，收率较低，导致其生产成本较高；在最后环化步骤中，所应用的丙二腈毒性较大。第二类方法是采用“汇聚式”合成路线(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：该路线同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出α-乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，通过重结晶得到精品米力农。此方法得到的粗品颜色发红，需要三次精制得到最终成品，总收率只有38％左右，与其他路线的70％的收率相比并无明显优势。第三类方法则是专利CN105037261B公开的以丙酮与甲酸乙酯为起始物料，在碱性条件下缩合后，与α-氰基乙酰胺环合后经NBS溴代制得关键中间体，最后与1-吡啶硼酸进行Suzuki偶联反应合成米力农。该工艺在溴代反应中应用到毒性较大的二氯乙烷作为反应溶剂。此外，文献Adv.Synth.Catal.,2010,352,3255-3266公开了该方案通过一步直接偶联反应合成米力农反应性能较差的依据，作者则以苄基对羟基进行保护后再偶联，最后氢解脱苄基制得米力农成品，使得反应步骤延长，同样不适合工业化放大生产。第四类方法是文献Heterocycles,Vol.31,NO.3,1990,523-527公开的一种以2-烷氧基-5-溴-6-甲基吡啶为原料，在正丁基锂的碱性条件下经碘化亚铜催化在-78℃与乙氧甲酰基吡啶盐酸盐反应后，再经空气氧化后制得3,4'-联吡啶衍生物，3,4'-联吡啶衍生物经氢解脱保护基，NBS溴代后，最后与氰化钾反应制得目标产品。该合成路线比较复杂，需要预先制备乙氧甲酰基吡啶盐酸盐，并且反应条件苛刻，需要在-78℃下进行，对设备要求较高，同时氰基的引入采用剧毒品氰化钾，使得工艺安全性较低，不适合工业化生产。综上所述，在已经被报道的米力农的制备方法中，主要存在以下问题：(1)现有的米力农合成方法所制备的米力农纯度不高，颜色发红，通过进一步精制手段也很难达到预定的效果。(2)米力农的合成过程中，普遍存在反应步骤较长，由此造成整体收率偏低。(3)现有的米力农的合成路线比较复杂，反应条件苛刻，需要应用一些剧毒品氰化钾或丙二腈，使得该工艺操作安全性降低，工业化生产较难实现。总结现有技术存在的较多问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产米力农的制备方法仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
针对目前现有米力农制备技术存在的问题，本专利技术提供了一种新的米力农的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度和收率。本专利技术的具体技术方案如下：一种米力农的制备方法，以米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺反应，得米力农，其合成路线如下：一种米力农的制备方法，具体包括如下步骤：室温下，将米力农中间体化合物Ⅰ、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀，在碱性环境下，控温反应，反应结束，反应液降至室温后，经析晶，过滤，干燥，得米力农。优选地，所述的米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺的投料摩尔比为1：1.1～1.7，其中特别优选1：1.4。优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。优选地，所述的调节溶液碱性环境的碱为无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，其中无机碱为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合；其中特别优选氢氧化钠水溶液。优选地，所述的碱性环境pH值为12～14。优选地，所述的控温反应为控温回流反应。在一优选方案中，所述的析晶方法为向反应液加酸调节pH值，搅拌析晶；优选地，所述的酸为甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合，其中特别优选乙酸；优选地，所述加酸调节pH值至6～7。其中，所述米力农中间体化合物Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：惰性气体保护，室温条件下，将催化剂加入反应溶剂中，搅拌混匀后，向反应溶剂中加入碱的水溶液、化合物SM-1和化合物SM-2，搅拌控温反应，反应结束，过滤，将滤液加入纯化水中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为米力农中间体化合物Ⅰ，其合成路线如下：其中，X为I、TfO、Br中的一种；R为OH、CH2CH3中的一种。优选地，X为Br，R为OH。优选地，所述的催化剂为Pd(PPh3)4[四(三苯基膦)钯]、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米力农的制备方法，其特征在于，以米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺反应，得米力农，其合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种米力农的制备方法，其特征在于，以米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺反应，得米力农，其合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的米力农的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温下，将米力农中间体化合物Ⅰ、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀，在碱性环境下，控温反应，反应结束，反应液降至室温后，经析晶，过滤，干燥，得米力农。


3.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的米力农中间体化合物Ⅰ与α-氰基乙酰胺的投料摩尔比为1：1.1～1.7。


4.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或其组合。


5.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的碱性环境的调节溶液的碱为无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，其中无机碱为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合；所述的碱性环境pH值为12～14。


6.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的控温反应为控温回流反应。


7.根据权利要求2所述的米力农的制备方法，其特征在于，所述的析晶方法为：向反应液加酸调节pH值，搅拌析晶；所述的酸为甲酸、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：费凡，马春燕，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37