BTK抑制剂及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺及其中间体的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
BTK抑制剂及其中间体的制备方法
本专利技术涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及其中间体的制备方法。
技术介绍
国际申请WO2014173289披露了一系列可作为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's酪氨酸激酶,BTK)抑制剂的稠合杂环化合物。具体而言，WO2014173289披露了(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在下文亦称为化合物1)化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK抑制剂。临床前研究数据表明，化合物1可能对抑制B-细胞恶性肿瘤生长具有显著作用。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)更好的选择性，预期在临床上较依鲁替尼更小的副作用。此外，化合物1由于其较弱的ITK抑制，显示出其对利妥昔单抗诱导的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显著小于依鲁替尼，并且因此可在与利妥昔单抗或其他ADCC依赖性抗体组合用于治疗B-细胞恶性肿瘤时提供更好的功效。WO2018033853披露了一种制备化合物1的方法，该方法利用手性酸拆分剂D-DBTA拆分BG-11A，得到了单一立体构型的中间体BG-11B。WO2018033853披露的方法适合工业化大规模生产，但是关键的手性拆分步骤使用的中间体BG-11A的产率有待提高。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现：通过优化反应参数，特别是通过改善从中间体BG-10合成中间体BG-11A步骤的反应温度，显著地提高了反应产率和产物的纯度。第一方面，本专利技术涉及制备化合物1的方法，所述方法包括：使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应，然后加入化合物1的晶种，结晶得到化合物1。在一些实施方案中，所述丙烯酰基化合物投料当量为0.95-1.3。在一些实施方案中，所述丙烯酰基化合物选自丙烯酰卤、丙烯酸或丙烯酸酐。在进一步实施方案中，所述丙烯酰基化合物为丙烯酰卤，优选为丙烯酰氯。在一些实施方案中，所述反应进一步在L-(+)-酒石酸和碳酸氢钠的存在下进行。在一些实施方案中，所述溶剂选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂，包括但不限于，N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂，包括但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和乙醚。在进一步实施方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合溶剂。优选地，所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂。在一些实施方案中，所述反应在-5至35℃的温度下进行。在一些实施方案中，本专利技术所述制备化合物1的方法包括：使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应，至反应完成后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换，然后加入化合物1的晶种，甲基叔丁基醚析晶，得到化合物1。第二方面，本专利技术涉及制备中间体BG-13的步骤，其包括：对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解；或，进一步与拆分剂反应，形成中间体BG-12，其中，所述中间体BG-12在溶剂中用碱脱除拆分剂，得到中间体BG-13，对水解中使用的酸没有特别限制，可以是常见的有机酸或无机酸。所述无机酸，例如为盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸；以及，所述有机酸，例如为苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸(诸如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n选自0-4)等。在一些实施方案中，所述酸是有机酸，例如甲磺酸。在一些实施方案中，所述水解反应在75至100℃的温度进行，优选地在75至85℃的温度进行，更优选优选地在75至80℃的温度进行。在一些实施方案中，对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解后，进一步用碱调节pH值至11-12。在一些实施方案中，所述拆分剂为酸性拆分剂，例如(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸、L-(+)-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)等，优选为L-DBTA。在一些实施方案中，所述溶剂为选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。在进一步的实施方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙腈和二甲基亚砜，或者以上两者或者多者的混合物。在更进一步实施方案中，所述溶剂为乙腈。在一些实施方案中，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。在一个具体实施方案中，制备BG-13的方法包括：第三方面，本专利技术涉及制备BG-11D的步骤，其包括：用拆分剂对中间体BG-11A进行拆分，得到中间体盐BG-11B，然后使中间体盐BG-11B与碱反应，脱除结合的拆分剂，得到对映异构的中间体BG-11D，在一些实施方案中，所述拆分剂为酸性拆分剂。所述酸性拆分剂选自(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、D-(+)-甘氨酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)等。优选地，所述拆分剂为D-DBTA。在一些实施方案中，所述拆分反应中使用的混合溶剂是乙酸/水/乙醇。在进一步实施方案中，乙酸占所述乙酸/水/乙醇混合溶剂中的比例是13-29％质量比。在一些实施方案中，所述混合溶剂的用量不小于23.1体积。在一些实施方案中，将所述中间体BG-11A在所述混合溶剂中于30至65℃的温度搅拌。在一些实施方案中，所述中间体BG-11A于所述混合溶剂中的溶液与所述拆分剂在30-65℃的温度，优选在50至55℃的温度反应。在一些实施方案中，所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)相继或同时添加。在进一步实施方案中，所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)同时添加，以获得稳定的化学拆分性能。在一些实施方案中，所述拆分剂(优选为D-DBTA)的量为0.5-1.45当量。在一些实施方案中，所述中间体盐BG-11B与碱反应，脱除结合的拆分剂的步骤进一步包括添加额外量的拆分剂以重新形成盐。在进一步实施方案中，用于重新形成盐的拆分剂的量为0.2-0.6当量(相对于1.0当量的BG-11B)。在一些实施方案中，在所述中间体盐BG-11B与碱反应，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物BG-11A的方法，所述方法包括：用酸在升高的温度在溶剂中处理化合物BG-10，以脱去Boc基团，得到化合物BG-11A，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物BG-11A的方法，所述方法包括：用酸在升高的温度在溶剂中处理化合物BG-10，以脱去Boc基团，得到化合物BG-11A，





2.权利要求1的方法，其中所述酸为无机酸或有机酸，所述无机酸选自盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸；以及，所述有机酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸；优选地，所述酸为盐酸。


3.权利要求1的方法，其中所述升高的温度为高于室温且低于65℃的温度，优选地，所述升高的温度为40至60℃的温度范围。


4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。


5.权利要求4的方法，其中，所述极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军涛，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32