一种化合物的晶型、其制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制Btk的(S)

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的晶型、其制备和用途
[0001]本申请是申请日为2017年8月15日、中国申请号为201780049930.8、专利技术名称为“一种化合物的晶型、其制备和用途”的专利技术申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及(S)
‑7‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺的晶型。本专利技术还涉及制备该晶型的方法以及使用该晶型作为Btk抑制剂的方法。专利技术背景
[0003]布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's酪氨酸激酶,Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie etal.,Nature 361:226
‑
233,1993；Bradshaw,Cell Signal.22:1175
‑
84,2010)。Btk主要表达在大部分造血细胞诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中(Smith et al.,J.Immunol.152:557
‑
565,1994)并位于骨髓、脾和淋巴结组织中。Btk在B
‑
细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用，涉及B
‑
细胞发育、分化(Khan,Immunol.Res.23:147,2001)。Btk由上游Src
‑
家族激酶来激活。一旦激活，Btk转而将PLCγ磷酰化，导致对B
‑
细胞功能和存活的作用(Humphries et al.,J.Biol.Chem.279:37651,2004)。
[0004]这些信号传导途径受到精确的调节。编码Btk的基因中的突变造成人中的遗传性B
‑
细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无γ球蛋白血症(XLA)(Conley et al.,Annu.Rev.Immunol.27:199
‑
227,2009)。异常的BCR
‑
介导的信号传导会导致失调的B
‑
细胞活化，导致大量的自体免疫和炎性疾病。临床前研究显示Btk缺失的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，Rituxan，一种消除成熟B
‑
细胞的CD20抗体，其临床研究揭示了B
‑
细胞在大量炎性疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化中的关键作用(Gurcan et al.,Int.Immunopharmacol.9:10
‑
25,2009)。因此，Btk抑制剂可以用来治疗自体免疫和和/或炎性疾病。
[0005]此外，Btk的异常活化在B
‑
细胞淋巴瘤的病因学中发挥重要作用，表明抑制Btk可用于治疗恶性血液肿瘤(Davis et al.,Nature 463:88
‑
92,2010)。初步的临床试验结果显示Btk抑制剂PCI
‑
32765有效治疗若干种类型的B
‑
细胞淋巴瘤(例如，54
th American Society of Hematology(ASH)annual meeting abstract,Dec.2012:686The Bruton's Tyrosine Kinase(Btk)Inhibitor,Ibrutinib(PCI
‑
32765),Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B
‑
Cell lymphoma(DLBCL):Interim results of aMulticenter,Open
‑
Label,Phase I Study)。由于Btk在多个信号转导途径中作为调节子发挥中心作用，Btk的抑制剂作为抗炎药和/或抗癌药受到巨大关注(Mohamed et al.,Immunol.Rev.228:58
‑
73,2009；Pan,Drug News perspect 21:357
‑
362,2008；Rokosz et al.,Expert Opin.Ther.Targets 12:883
‑
903,2008；Uckun et al.,Anti
‑
cancer Agents Med.Chem.7:624
‑
632,2007；Lou et al,J.Med.Chem.55(10):4539
‑
4550,2012)。
[0006]国际申请WO2014173289A披露了一系列的作为Btk抑制剂的稠合杂环化合物。具体
而言，WO2014173289A披露了(S)
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(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
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甲酰胺(在下文称为化合物1)
[0007]化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK激酶抑制剂。在临床前研究中使用生物化学研究、基于细胞的研究和动物研究生成的数据表明化合物1可能在抑制B
‑
细胞恶性肿瘤中的肿瘤生长中提供显著的益处。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)选择性更大，预期在临床上比依鲁替尼产生更少的副作用。此外，化合物1由于其较弱的ITK抑制显示出对利妥昔单抗诱导的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显著小于依鲁替尼，并且因此可在与利妥昔单抗或其他ADCC依赖性抗体组合用于治疗B
‑
细胞恶性肿瘤时提供更好的功效。
[0008]临床前安全评价证实，在大鼠和犬这两者高达28天的单剂量和重复剂量毒性研究中，化合物1在整体耐受性和严重毒性方面比依鲁替尼更安全。此外，与依鲁替尼所观察到的相比，化合物1具有更好的生物利用度，没有积累问题。这些独特的特性保障了在临床研究中进一步评价化合物1。
[0009]然而，根据WO 2014173289A中化合物27的制备方法，发现化合物1为无定形，这进一步得到了图7A的X射线粉末衍射图的证实。无定形形式显示具有低的玻璃转化为温度，如图7B所示，表明在以无定形形式进行药物配制中存在一些困难，诸如低稳定性和难以纯化。因此，有必要开发新形式的化合物1，其具有诸如高熔点和更好稳定性的特性，适于药物配制。专利技术概述
[0010]本专利技术人出人意料地发现化合物1的晶型，其具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物1的晶型，2.权利要求1的晶型，其中所述晶型为无水物。3.权利要求1或2中任一项的晶型，其特征为X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
。4.权利要求1或2中任一项的晶型，其特征为X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
。5.权利要求1或2中任一项的晶型，其特征为X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和21.4
±<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志伟，郭运行，史公银，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：