泽布替尼缓释片剂制造技术

本发明专利技术提供了一种泽布替尼缓释片剂，其包含20

【技术实现步骤摘要】
泽布替尼缓释片剂


[0001]本专利技术涉及BTK抑制剂的缓释片剂，其中所述BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton
’
s Tyrosine Kinase,BTK)是(S)
‑7‑
[4
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶)]‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺；本专利技术还涉及所述缓释片剂的制备方法。

技术介绍

[0002]国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶，更具地为(S)
‑7‑
[4
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶)]‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺(通用名为泽布替尼)，其化学结构如下：
[0003][0004]泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，华氏巨球蛋白血症(WM)，滤泡性淋巴瘤(FL)，非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non
‑
GCB DLBCL)等。r/>[0005]目前开发的泽布替尼的剂型包括泽布替尼胶囊剂和泽布替尼口服固体片剂，它们均为速释口服固体剂型，即，30分钟释放不低于85而且给药后血药浓度约2h达到峰值，半衰期为约2
‑
4h；而且现有的泽布替尼胶囊剂规格为80mg，由此服用剂量为每次两粒，每日两次。然而，上述速释口服固体剂型不能保持持续有效的血药浓度、作用时间短，易产生不良反应。此外，泽布替尼化合物本身为BCS II类药物，难溶于水，易聚集成团，这也对制剂开发带来挑战。
[0006]为此，为了维持药物在体内的稳态血药浓度，有必要开发一种泽布替尼缓释片剂，其能在1h内达到有效治疗浓度，且至少维持18h的缓释效果，对应体外为缓慢释放，18h能释放85％以上。本专利技术开发的泽布替尼缓释片剂解决了上述问题和满足上述要求。

技术实现思路

[0007]为了降低血药浓度的波动状态，提高治疗效果，降低毒副作用，减少给药频率，提高患者顺应性，本专利技术提供了泽布替尼缓释片剂及其制备方法。
[0008]根据本专利技术的一个方面，提供了一种泽布替尼缓释片剂，其包含20
‑
60wt％的泽布替尼、5
‑
30wt％的缓释材料、20
‑
70wt％的填充剂、0
‑
30wt％的膨胀剂和0.2
‑
1.5wt％的润滑
剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
[0009]在一些实施方案中，所述泽布替尼可以为其任意固体形态，如晶型(如WO2018033853A中公开的晶型A)、无定形、或晶型与无定形的混合物。优选地，所述泽布替尼为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述泽布替尼的粒径在40μm以下。
[0010]在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
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、16.4
±
0.2
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和21.4
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0.2
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。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2
±
0.2
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、12.9
±
0.2
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、14.8
±
0.2
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、15.6
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
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、17.7
±
0.2
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、18.5
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
[0011]在一些实施方案中，泽布替尼的含量为30
‑
40wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
[0012]缓释材料为高分子材料，同时作为亲水凝胶骨架材料。在一些实施方案中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述缓释材料在20℃2％(w/w)水溶液中粘度为10
‑
21000mPas,例如50
‑
10000mPas，1000
‑
8000mPas，2000
‑
6000mPas，3000
‑
5000mPas。在一些实施方案中，所述羟丙甲纤维素为粘度为4000mPas的HPMC，例如HPMC K4M或粘度为50mPas的HPMC，例如HPMC E50，优选为粘度为4000mPas的HPMC。在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为5
‑
15wt％，或5
‑
8wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
[0013]在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖(例如，乳糖G200)和微晶纤维素(例如，MCC102)。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇，例如甘露醇M100。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为30
‑
60wt％，优选40
‑
55wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
[0014]在一些实施方案中，所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，优选为交联聚维酮，例如PVPP XL
‑
10。膨胀剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泽布替尼缓释片剂，其包含20
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60wt％的泽布替尼、5
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30wt％的缓释材料、20
‑
70wt％的填充剂、0
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30wt％的膨胀剂和0.2
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1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼为A晶型或无定形或A晶型与无定形的混合物，所述泽布替尼的粒径≤40μm。3.根据权利要求1或2所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼的含量为30
‑
40wt％。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料的含量为5
‑
15wt％。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宣，范文源，仇罡，高天翔，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：