用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系制造技术

本发明专利技术涉及一种适用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，该催化剂体系尤其适用于制备Pamiparib的中间体(R)

【技术实现步骤摘要】
用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系


[0001]本专利技术涉及一种适用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，该催化剂体系尤其适用于制备Pamiparib的中间体(R)
‑2‑
(1
‑
(2
‑
(叔丁基氧基)
‑2‑
氧代乙基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑
2基)
‑6‑
氟
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
羧酸甲酯的方法，该催化剂体系不但提高了反应原料的转化率，而且也降低了所使用的钯催化剂的载量，从而提高了生产效率以及降低了生产成本。本专利技术还涉及使用该催化剂体系在合成期望中间体中的用途。

技术介绍

[0002]Sonogashira偶联反应使用钯催化剂在末端炔和芳基或乙烯基卤化物之间形成碳
‑
碳键。Sonogashira偶联反应通常同时使用钯催化剂和铜催化剂。
[0003]WO2017/032289A1公开了大规模合成制备(R)
‑2‑
氟
‑
10a
‑
甲基
‑
7,8,9,10,10a,11
‑
六氢
‑
5,6,7a,11
‑
四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴
‑
4(5H)
‑
酮(Pamiparib)的方法，其中是Pamiparib制备过程中的重要中间体。根据WO2017/032289A1实施例1的步骤5，(BG
‑
5)与(BG
‑
10)在Pd(Ph3)2Cl2和CuI的催化下发生Sonogashira偶联反应和原位合环反应，最终生成该中间体即(R)
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(1
‑
(2
‑
(叔丁基氧基)
‑2‑
氧代乙基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑
2基)
‑6‑
氟
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
羧酸甲酯(BG
‑
11)。尽管该反应使用了Pd(Ph3)2Cl2和CuI作为催化剂，反应结束时仍有大量BG
‑
10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。
[0004]为了解决反应原料转化率低的问题，CN111184693A披露了通过催化剂筛选，采用不同的钯催化剂，即Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种以及亚铜盐作为催化剂，反应可以在36小时内完成，BG
‑
10仅剩余约0.3％，大大提高了BG
‑
10的转化率。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品。但是仍然存在产率不理想的问题，产率范围仅在65
‑
85％之间。此外，上述反应需要使用高载量的Pd催化剂，导致生产成本大大提高。
[0005]本专利技术的专利技术人发现了一种用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，所述催化剂体系通过催化剂、亚铜盐、膦基配体的种类及用量配比，在保证手性纯度
的同时，大大提高了产率，达到了90％以上，甚至提高至95％以上，同时保证了反应的对映选择性以及降低了催化剂Pd载量。这样的技术改进尤其适合药物大规模生产，简化了分离手段，大大提高了生产效率和降低了成本。

技术实现思路

[0006]因此，本专利技术提供一种用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，所述催化剂体系在制备(R)
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(1
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(2
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(叔丁基氧基)
‑2‑
氧代乙基)
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甲基吡咯烷
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2基)
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氟
‑1‑
甲苯磺酰基
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1H
‑
吲哚
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羧酸甲酯(BG
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11)中间体时不仅保证了所制备产物的手性纯度，而且大大提高了产率，达到了90％以上，甚至提高至95％以上，而且还保证了反应的对映选择性以及降低了催化剂Pd载量。因此，所述催化剂体系尤其适合Pamiparib药物大规模生产，简化了分离手段，大大提高了生产效率和降低了成本。Pamiparib首次在WO2013/097225A1被披露为聚(ADP
‑
核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，其是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP
‑
1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。
[0007]本专利技术涉及以下方面，但是本专利技术不仅仅限制于以下方面：
[0008]一方面，本专利技术涉及用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，其包括钯催化剂[Pd]、膦基配体、亚铜盐和碱，其中所述钯催化剂选自[(cinnamyl)PdCl]2和/或[Pd(C3H5)Cl]2，所述膦基配体为J
‑
009和/或XantPhos，所述亚铜盐为CuI，所述碱为四甲基胍和/或DBU；所述钯催化剂与膦基配体的摩尔比为1:2。
[0009]在一实施方案中，所述钯催化剂选自[(cinnamyl)PdCl]2和[Pd(C3H5)Cl]2中的一种。
[0010]在一实施方案中，所述膦基配体为选自CAS:158923
‑
11
‑
6的J
‑
009和XantPhos中的一种。
[0011]在一实施方案中，所述碱为选自四甲基胍和DBU中的一种。
[0012]在一实施方案中，所述钯催化剂与亚铜盐的摩尔比为1:5
‑
1:50，优选1:10
‑
1:40，更优选为1:10、1:30、1:40。
[0013]在一实施方案中，所述钯催化剂[Pd]、膦基配体、亚铜盐和碱的摩尔比为1:2:5
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50:400
‑
800。
[0014]在一实施方案中，所述钯催化剂[Pd]、膦基配体、亚铜盐和碱的摩尔比为1:2:10
‑
40:500
‑
700。
[0015]在一实施方案中，所述钯催化剂[Pd]、膦基配体、亚铜盐和碱的摩尔比为1:2:10:600、1:2:30:600或1:2:40:600。
[0016]在一实施方案中，所述[(cinnamyl)PdCl]2、J<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，其包括钯催化剂[Pd]、膦基配体、亚铜盐和碱，其中所述钯催化剂选自[(cinnamyl)PdCl]2和/或[Pd(C3H5)Cl]2，所述膦基配体为J
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009和/或XantPhos，所述亚铜盐为CuI，所述碱为四甲基胍和/或DBU；所述钯催化剂与膦基配体的摩尔比为1:2。2.权利要求1的催化剂体系，其中所述钯催化剂选自[(cinnamyl)PdCl]2和[Pd(C3H5)Cl]2中的一种。3.权利要求1的催化剂体系，其中所述膦基配体为选自J
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009和XantPhos中的一种。4.权利要求1的催化剂体系，其中所述碱为选自四甲基胍和DBU中的一种。5.权利要求1的催化剂体系，其中所述钯催化剂与亚铜盐的摩尔比为1:5
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1:50，优选1:10
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1:40，更优选为1:10、1:30、1:40。6.权利要求1的催化剂体系，其中所述钯催化剂[Pd]、膦基配...

【专利技术属性】
技术研发人员：掌子龙，李争峰，蒋群，刘军涛，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：