5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物的多晶型形式，制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及HPK1抑制剂(以下称为“化合物A”)的盐，优选地琥珀酸盐，及其结晶形式。本发明专利技术还涉及化合物A的盐和结晶形式的制备工艺和用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪衍生物的多晶型形式，制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂(以下称为“化合物A”)的多晶型物，优选地琥珀酸盐的多晶型物。本专利技术还涉及化合物A的盐和结晶形式的制备工艺和用途。

技术介绍

[0002]化合物4
‑
[2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基)
‑
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪
‑7‑
基]‑
N,N,2
‑
三甲基苯甲酰胺(化合物A)如下式所示：
[0003][0004]WO 2021000925披露了一系列化合物，包括化合物A。化合物A被描述为可用于治疗多种疾病(包括癌症)的HPK1抑制剂。
[0005]为了制成药物产品，严格要求活性成分必须具有高纯度和稳定性。特别地，为了在较长的保质期内维持高稳定性，活性成分必须具有低吸湿性，以便可以避免水分对质量的影响。因此，需要将化合物A的游离碱转化成其他形式(例如盐)以追求改善的特性。
[0006]对于口服施用的包含期望的活性成分的固体配制品，活性成分需要具有期望的生物利用度以便活性成分能够尽可能多地被吸收进身体的血液循环中。然而，生物利用度与特定盐之间的关系是本领域未知的，并且非常需要具有足够生物利用度的化合物A的新盐。
[0007]HPK1是MAP4K家族的成员，其包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS、MAP4K6/MINK[Hu,M.C.等人,Genes Dev[基因与发育],1996.10:第2251
‑
64页]。HPK1调节各种免疫细胞的不同功能，并且已证明其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399
‑
408页]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399
‑
408页]、转化生长因子受体(TGF
‑
βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):第22771
‑
5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):第13133
‑
8页]、以及Gs偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):第4689
‑
96页]激活后被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP
‑
1依赖性基因转录的激活，这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所必需的[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):第399
‑
408页]，并且这种阻断被认为是负调节TCR诱导的IL
‑
2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫学研究],2012.54:第262
‑
265页]。
[0008]体外HPK1
‑
/
‑
T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，产生提高的量的Th1细胞因子，HPK1
‑
/
‑
小鼠会经历越来越严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫研究],2012.54:第262
‑
265页]。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单个核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1
‑
12):第21
‑
9页]，这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):第419
‑
29页]。类似地，与野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):第6187
‑
94页]。总之，对于增强抗肿瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶标。
[0009]因此，仍然需要发现化合物A或其盐的新固体形式以满足上述药物配制品的要求。

技术实现思路

[0010]本申请披露了通过提供化合物A的稳定盐，尤其是化合物A的琥珀酸盐解决前述挑战和需求的专利技术，该盐显示适用于药物配制品的期望的结晶度。
[0011]我们意外地发现B型琥珀酸盐显示良好的物理化学特性，包括高结晶度、高熔点、合理的化学计量以及反离子安全性(counter ion safety)。B型琥珀酸盐在25℃/92％RH下在敞口容器中、在40℃/75％RH下在敞口容器中、以及在60℃下在密闭容器中1周内是化学和物理稳定的。
[0012]在本申请的提交日期之前，本申请的诸位专利技术人意外地发现琥珀酸可以与化合物A形成具有期望的结晶度、高稳定性、低吸湿性的结晶形式。
[0013]方面1.一种产生化合物A：4
‑
[2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基)
‑
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪
‑7‑
基]‑
N,N,2
‑
三甲基苯甲酰胺的琥珀酸盐的方法，其中该方法包括步骤(a)和步骤(b)：
[0014]步骤(a)：将化合物A的游离形式悬浮在溶剂中，随后添加酸；
[0015]步骤(b)：搅拌混合物，并将固体分离以给出化合物A的可接受的盐。
[0016]方面2.如方面1所述的方法，其中该盐是琥珀酸盐；
[0017]优选地，该盐是具有式(III)的化合物：
[0018]式(III)：
[0019][0020]其中r是约0.2至约2.0的数字。
[0021]方面3.如方面2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种产生化合物A：4
‑
[2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基)
‑
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡嗪
‑7‑
基]
‑
N,N,2
‑
三甲基苯甲酰胺的琥珀酸盐的方法，其中该方法包括步骤(a)和步骤(b)：步骤(a)：将化合物A的游离形式悬浮在溶剂中，随后添加酸；步骤(b)：搅拌混合物，并将固体分离以给出化合物A的可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中该盐是琥珀酸盐；优选地，该盐是具有式(III)的化合物：式(III)：其中r是约0.2至约2.0的数字。3.如权利要求2所述的方法，其中r是约0.5至约1.5的数字；优选地r是选自由以下组成的组的数字：0.5
±
0.1、0.7
±
0.1、1.0
±
0.1和1.5
±
0.1；更优选地，r是选自以下的数字：0.5
±
0.05、0.6
±
0.05、0.7
±
0.05、0.8
±
0.05、0.9
±
0.05、1.0
±
0.05、1.1
±
0.05、1.2
±
0.05和1.5
±
0.05；甚至更优选地，r是0.95
‑
1.05、1.05
‑
1.15、1.15
‑
1.25或1.45
‑
1.55；甚至更优选地，r是0.45、0.50、0.55、0.95、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.3、1.4、1.45或1.5。4.如权利要求1所述的方法，其中该步骤(a)的溶剂选自有机溶剂或水、或有机溶剂和水的组合；优选地该步骤(a)的溶剂选自乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、水或其组合。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的温度是25℃
‑
100℃；优选地，步骤(b)的温度是25℃
‑
75℃；更优选地，步骤(b)的温度是35℃
‑
65℃，或先35℃
‑
65℃然后20℃
‑
30℃；甚至更优选地，步骤(b)的温度是40℃
‑
60℃，或先40℃
‑
60℃然后20℃
‑
30℃；甚至更优选地，步骤(b)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈辉，徐三甲，李菁，杜争鸣，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：