抗KLK5抗体和使用方法技术

本发明专利技术提供抗KLK5抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗KLK5抗体和使用方法相关申请的交叉引用本专利技术依据35U.S.C.§119(e)要求2018年3月14日提交的美国临时专利申请系列号62/643,034的权益，所述文献的完整内容通过引用方式并入本文。序列表本申请含有已经通过EFS-Web提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。所述ASCII副本创建于2019年3月11日，命名为P34707-WO_SL.txt，并且大小为424,525字节。
本专利技术涉及抗KLK5抗体及其使用方法。
技术介绍
人激肽释放酶相关肽酶(KLKs)是在多种组织如前列腺、卵巢、乳腺、睾丸、脑和皮肤中表达的(糜)-胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。KLKs属于PA(S)家系(clan)糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族S1A的亚组。15个人KLK基因位于染色体19q13.4上并构成人类基因组中的最大邻接丝氨酸蛋白酶簇。这些基因，通常由五个编码性外显子及在一些情况下一个或两个5’非编码性外显子组成，编码激肽释放酶相关肽酶KLK1至KLK15。全部KLK基因均编码含有224-237个残基的胰凝乳蛋白酶样催化结构域或胰蛋白酶样催化结构域的单链前原蛋白，KLK4至KLK15之间的氨基酸序列同一性为大约40％。KLK1及其密切同源物KLK2和KLK3形成其自身的进化枝，KLK4、5和7属于另一个亚组，而KLK6与KLK13和KLK14共有更多相似性。参见Debela等人,BiolChem389,623-632(2008)。KLK5似乎在人皮肤中最丰富地表达，尤其在皮肤的上棘层中和颗粒层中，其中角质形成细胞经历终末分化并转化成扁平的砖样结构，后者形成角质层(最外表皮层和外部环境屏障)。参见Debela等人,JMolBiol,373,1017-1031(2007)；和T等人,JMedChem.2015Jan22；58(2):598-612(2014)。据称KLK5在皮肤病如Netherton综合征中发挥病理学作用。参见Furio等人,PLOSGenet11(9),e1005389(2015)。Netherton综合征由编码丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型5的SPINK5基因(SPINK5)中的功能丧失型突变引起。参见Descargues等人,NatGenet.2005Jan；37(1):56-65(2004)。已经显示SPINK5抑制KLK丝氨酸蛋白酶家族的几个成员(例如KLK5和KLK7)。参见Wang等人,ExpDermatol.Jul；23(7):524-6(2014)。SPINK5在Netherton综合征中的不存在导致无对抗的KLK活性。认为KLK5过度活性是Netherton综合征病理生理学的关键要素，因为KLK5是表皮中蛋白酶解的调节物。消除KLK5和KLK7拯救了致死性Netherton综合征样表型。参见Briot等人,JExpMed.5月11日；206(5):1135-47(2009)；Furio等人,JExpMed.3月10日；211(3):499-513(2014)；和Kasparek等人,PLoSGenet.2017年1月17日；13(1):e1006566(2017)。Netherton综合征是复杂全身性疾病，具有多种影响，目前对其不可获得令人满意的治疗。哮喘是与遗传风险因子和环境风险因子两者相关的临床上异质性病症。来自哮喘双生子研究的遗传度评估值从35％至80％变动，表明了遗传风险的重要作用。参见，Ullemar等人,Allergy71,230-238(2016)。已经对哮喘和哮喘相关表型实施了几个大规模GWAS，并且已经在多个研究群体中确认许多已鉴定的基因座，如ORMDL3、IL13、IL1RL1和TSLP基因附近的那些基因座。参见，例如，NatGenet46,51-55(2014)。最近研究在KLK4/5基因座鉴定到一个对低骨膜蛋白，或低2型炎症哮喘风险有防护性的SNP。在相同研究中，发现KLK5水平在重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中升高，这支持KLK5在支气管阻塞和哮喘发病机制中发挥作用的假设。尽管多种疾病(如Netherton综合征和哮喘)领域取得进展，仍需要鉴定可以补充或增强现有疗法有效性的靶标及开发这样的手段。专利技术简述本文提供抗KLK5抗体及其使用方法。本文还提供一种与KLK5结合的分离的抗体，其中抗体包含(a)包含SEQIDNO:28的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含选自SEQIDNO:38、SEQIDNO:45和SEQIDNO:54的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含选自SEQIDNO:65、SEQIDNO:69和SEQIDNO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:96的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:109的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:127的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，抗体包含(a)包含选自SEQIDNO:17、SEQIDNO:22和SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含选自SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:42、SEQIDNO:43、SEQIDNO:44、SEQIDNO:48、SEQIDNO:49、SEQIDNO:50、SEQIDNO:51、SEQIDNO:52和SEQIDNO:53的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含选自SEQIDNO:65、SEQIDNO:69和SEQIDNO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含选自SEQIDNO:82、SEQIDNO:87和SEQIDNO:91的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含选自SEQIDNO:99、SEQIDNO:101和SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQIDNO:115、SEQIDNO:119和SEQIDNO:122的氨基酸序列的HVR-L3。在抗体之任一者的一些实施方案中，抗体包含(i)(a)包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:65的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:82的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:101的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:115的氨基酸序列的HVR-L3；(ii)(a)包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:42的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:69的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:87的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:119的氨基酸序列的HVR-L3；或(iii)(a)包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:52的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:72的氨基酸序本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种与KLK5结合的分离的抗体，其中抗体包含：/n(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含选自SEQ ID NO:38、SEQ IDNO:45和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含选自SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的HVR-L3。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180314 US 62/643,0341.一种与KLK5结合的分离的抗体，其中抗体包含：
(a)包含SEQIDNO:28的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含选自SEQIDNO:38、SEQIDNO:45和SEQIDNO:54的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含选自SEQIDNO:65、SEQIDNO:69和SEQIDNO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:96的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:109的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:127的氨基酸序列的HVR-L3。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中抗体包含：
(a)包含选自SEQIDNO:17、SEQIDNO:22和SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含选自SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37、SEQIDNO:42、SEQIDNO:43、SEQIDNO:44、SEQIDNO:48、SEQIDNO:49、SEQIDNO:50、SEQIDNO:51、SEQIDNO:52和SEQIDNO:53的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含选自SEQIDNO:65、SEQIDNO:69和SEQIDNO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含选自SEQIDNO:82、SEQIDNO:87和SEQIDNO:91的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含选自SEQIDNO:99、SEQIDNO:101和SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含选自SEQIDNO:115、SEQIDNO:119和SEQIDNO:122的氨基酸序列的HVR-L3。


3.根据权利要求1或2中任一项所述的抗体，其中抗体包含：
(i)(a)包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:65的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:82的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:101的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:115的氨基酸序列的HVR-L3；
(ii)(a)包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:42的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:69的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:87的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:119的氨基酸序列的HVR-L3；或
(iii)(a)包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:52的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:72的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:91的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:99的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:122的氨基酸序列的HVR-L3。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中抗体包含a)SEQIDNO:202的VH序列和SEQIDNO:140的VL序列；b)SEQIDNO:225的VH序列和SEQIDNO:151的VL序列；或c)SEQIDNO:257的VH序列和SEQIDNO:162的VL序列。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中抗体包含a)SEQIDNO:201的VH序列和SEQIDNO:139的VL序列；b)SEQIDNO:221的VH序列和SEQIDNO:149的VL序列；或c)SEQIDNO:248或SEQIDNO:254的VH序列和SEQIDNO:160的VL序列。


6.与KLK5结合的分离的抗体，其中抗体包含a)与SEQIDNO:201的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列和与SEQIDNO:139的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；b)与SEQIDNO:221的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列和与SEQIDNO:149的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或c)与SEQIDNO:248或SEQIDNO:254的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列和与SEQIDNO:160的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列。


7.一种与KLK5结合的分离的抗体，其中抗体包含：
(i)(a)包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:32的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:62的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:79的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:99的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:112的氨基酸序列的HVR-L3；
(ii)(a)包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:63的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:80的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:100的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:113的氨基酸序列的HVR-L3；
(iii)(a)包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:34的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:64的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:81的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:99的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:114的氨基酸序列的HVR-L3；
(iv)(a)包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:39的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:66的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:83的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:102的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:116的氨基酸序列的HVR-L3；
(v)(a)包含SEQIDNO:19的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:40的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:67的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:84的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:103的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:117的氨基酸序列的HVR-L3；
(vi)(a)包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:68的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:85的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:103的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:118的氨基酸序列的HVR-L3；
(vii)(a)包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:41的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:69的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:86的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:104的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:118的氨基酸序列的HVR-L3；
(viii)(a)包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:46的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:69的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:88的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:120的氨基酸序列的HVR-L3；
(ix)(a)包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:42的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:70的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:89的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:105的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:118的氨基酸序列的HVR-L3；或
(x)(a)包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含SEQIDNO:71的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含SEQIDNO:90的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含SEQIDNO:106的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含SEQIDNO:121的氨基酸序列的HVR-L3。


8.根据权利要求7所述的抗体，其中抗体包含选自SEQIDNO:170、SEQIDNO:171、SEQIDNO:172、SEQIDNO:203、SEQIDNO:204、SEQIDNO:205、SEQIDNO:206、SEQIDNO:226、SEQIDNO:227和SEQIDNO:228的VH序列，和选自SEQIDNO:131、SEQIDNO:132、SEQIDNO:133、SEQIDNO:141、SEQIDNO:142、SEQIDNO:143、SEQIDNO:144、SEQIDNO:152、SEQIDNO:153和SEQIDNO:154的VL序列。


9.根据权利要求7或8中任一项所述的抗体，其中抗体包含(a)SEQIDNO:170的VH序列和SEQIDNO:131的VL序列；(b)SEQIDNO:171的VH序列和SEQIDNO:132的VL序列；(c)SEQIDNO:172的VH序列和SEQIDNO:133的VL序列；(d)SEQIDNO:203的VH序列和SEQIDNO:141的VL序列；(e)SEQIDNO:204的VH序列和SEQID...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·C·基乌，H·Y·赫尔南德斯巴里，D·B·伊亚，M·H·A·伊斯梅利，J·T·柯尔柏，W·Y·林，K·洛耶，J·苏达姆苏，Y·孙，B·T·沃尔特斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH