一种高效低污染的依普利酮制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高效低污染的依普利酮制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以化合物Ⅰ即Δ

【技术实现步骤摘要】
一种高效低污染的依普利酮制备方法
本专利技术涉药物的制备加工
，具体涉及一种高效低污染的高选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮制备方法。
技术介绍
依普利酮是新型且具有选择性特点的醛固酮拮抗剂，可与醛固酮直接结合从而抑制其作用，作用与螺内酯近似，长期服用对性腺不良反应轻微。依普利酮临床用于治疗高血压，且在2003年FDA批准用于治疗心肌梗死后心衰，对轻到中度的高血压具有良好疗效。临床研究表明，依普利酮可显著改善急性心肌梗死左心室收缩功能异常和有充血性心里衰竭患者的症状。目前公开的依普利酮合成工艺路线总结有以下四条路线：1)由专利US2003055274A公开了以坎利酮为原料，经生物转化得到11α-羟基坎利酮，与丙酮氰醇反应得到5β-氰基-4,7α-环戊烯胺化合物，烯胺与盐酸反应转化为5β-氰基-4,7α环戊酮化合物，与甲醇钠开环消除反应后得到11α，17β-二羟基-7α-甲酯基孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸，γ-内酯，经11位羟基甲磺酰化、消除反应得到17β-羟基-7α-甲酯基孕甾-4,9(11)-二烯-3-酮-21-羧酸，γ-内酯，最后与过氧化氢反应得到产物依普利酮。其合成路线如上所示，但该路线中的坎利酮经过生物发酵转换成11α-羟基坎利酮的转换率并不理想，后续步骤杂质偏多，产物精制繁琐，且该方法使用了高毒试剂丙酮氰醇。2)US2003055274A公开了以11α-羟基坎利酮为原料，和CO和甲醇在催化加压条件下反应得到7α位醛，经过酸氧化、甲基化反应得到7α-羧酸甲酯，最后与过氧化氢反应得到产物依普利酮，文献无具体收率报道。此路线其中一步反应需要加压催化条件下与CO进行插羰反应，反应条件苛刻，危险系数高，且收率较低，不易实现工业规模化生产。具体路线如下所示：3)CN103087139B公开了以11α-羟基-坎利酮为原料，通过在7位引入α-硝基甲基，再进行氧化、甲酯化，得到7位α构型的羧酸甲酯结构，消除11位α羟基，形成9，11位双键，最后环氧化制得依普利酮。具体反应路线如上所示，该路线中用到的硝基甲烷是具有一定危险性的化学试剂，给依普利酮的工业化大生产带来不便。4)US2003055274A公开了以Δ9，11-坎利酮为原料，与氢氰酸和三乙基铝反应生成7α-氰基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,9(11)-二烯-21-羧酸，γ-内酯，再经二异丁基氢化铝还原和三氧化铬硫酸溶液氧化生成17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α，21二羧酸，γ内酯，再由重氮甲烷甲基化得到7α-羧酸甲酯，最后与过氧化氢反应得到产物依普利酮。以Δ9，11-坎利酮计，文献总收率为43.2％。路线中用到氢氰酸、三乙基铝以及重氮甲烷等危险的化学试剂，给依普利酮的产业化生产带来相当大的局限性。具体路线如下所示：
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有的依普利酮制备过程中原料成本高，反应路线长，纯化困难，总产率低，生产过程污染大的局限性，推动依普利酮的大规模工业化生产。本专利技术的目的是通过如下方式实现的：一种高效低污染的依普利酮制备方法，该方法的反应路线如下：具体包括如下步骤：1)呋喃基加成反应：将化合物Ⅰ即Δ9，11-坎利酮作为底物溶于有机溶剂A，然后依次加入2-甲基呋喃和路易斯酸催化剂，-30～10℃低温搅拌下反应完全后，加三乙胺淬灭，浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅱ；2)呋喃基开环反应：将步骤1)中得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂B，依次加入缓冲盐、卤化剂，0～40℃搅拌下反应完全，加酸A酸化，分层后有机层浓缩，过滤，得到化合物Ⅲ；3)内酯化成环反应：将步骤2)中得到的化合物Ⅲ溶于混合有机溶剂C，通入臭氧，-70～0℃搅拌下反应完全，加入还原剂淬灭，再依次加入碱A、氧化剂，-20～20℃搅拌下反应完全，加酸B酸化，静置分层，有机层浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅳ；4)开环甲基化反应：将步骤3)中得到的化合物Ⅳ溶于有机溶剂D，依次加入碱B，甲基化试剂，10～60℃搅拌下反应完全，浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅴ；5)环氧化反应：将步骤4)中得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂E，依次加入缓冲盐、催化剂、过氧化氢溶液，0～80℃搅拌下反应完全，加入焦亚硫酸钠水溶液淬灭，静置分层，有机层浓缩，丁酮结晶，过滤干燥，得到产物依普利酮。进一步，步骤1)中所述的有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅰ重量的2～5倍；所述路易斯酸催化剂为BX3、AlX3、SnX2、ZnX2中的至少一种，其中X＝F，Cl，Br或I中任意一种，其体积或重量用量为底物化合物Ⅰ重量的0.2～0.8倍；进一步，步骤2)中所述的有机溶剂B为四氢呋喃、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅱ重量的2～10倍；所述缓冲盐为碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐和硼酸盐的水溶液中的至少一种，其重量用量为底物化合物Ⅱ重量的0.1～1倍；所述卤化剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴二甲基己内酰脲、二氯二甲基己内酰脲、二碘二甲基己内酰脲中的至少一种，其重量用量为底物化合物Ⅱ重量的0.3～0.8倍；所述酸A为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅱ重量的0.1～0.5倍；进一步，步骤3)中所述的混合溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇和甘油中的至少一种与二氯甲烷的混合物，所述混合溶剂中醇和二氯甲烷的体积用量分别为底物化合物Ⅲ重量的2～10倍；所述的还原剂为二甲基硫醚、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫脲、丁基乙烯基醚和三苯基膦中的至少一种，其体积或重量用量分别为底物化合物Ⅲ重量的0.2～0.8倍；所述碱A为氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、三乙胺和吡啶中的至少一种，其体积或重量用量分别为底物化合物Ⅲ重量的0.2～1.5倍；所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、三氯过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，其体积或重量用量为底物化合物Ⅲ重量的0.5～2倍；所述酸B为氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸和对甲苯磺酸中的至少一种，其体积和重量用量为底物化合物Ⅲ重量的0.1～0.5倍；优选地，所述醇和二氯甲烷的比例为10:1～1:10；进一步，步骤4中所述的有机溶剂D为丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅳ重量的2～8倍；所述碱B为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和碱金属醇盐中的至少一种，其重量用量为底物化合物Ⅳ重量的0.2～0.8倍；所述的甲基化试剂为卤代甲烷、磷酸三甲酯、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的至少一种，其体积或重量用量为底物化合物Ⅳ重量的0.2～0.8倍。进一步，步骤5中所述的有机溶剂E为二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅴ重量的5～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高效低污染的依普利酮制备方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种高效低污染的依普利酮制备方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：



具体包括如下步骤：
1)呋喃基加成反应：将化合物Ⅰ即Δ9，11-坎利酮作为底物溶于有机溶剂A，然后依次加入2-甲基呋喃和路易斯酸催化剂，-30～10℃低温搅拌下反应完全后，加三乙胺淬灭，浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅱ；
2)呋喃基开环反应：将步骤1)中得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂B，依次加入缓冲盐、卤化剂，0～40℃搅拌下反应完全，加酸A酸化，分层后有机层浓缩，过滤，得到化合物Ⅲ；
3)内酯化成环反应：将步骤2)中得到的化合物Ⅲ溶于混合有机溶剂C，通入臭氧，-70～0℃搅拌下反应完全，加入还原剂淬灭，再依次加入碱A、氧化剂，-20～20℃搅拌下反应完全，加酸B酸化，静置分层，有机层浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅳ；
4)开环甲基化反应：将步骤3)中得到的化合物Ⅳ溶于有机溶剂D，依次加入碱B，甲基化试剂，10～60℃搅拌下反应完全，浓缩，过滤干燥，得到化合物Ⅴ；
5)环氧化反应：将步骤4)中得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂E，依次加入缓冲盐、催化剂、过氧化氢溶液，0～80℃搅拌下反应完全，加入焦亚硫酸钠水溶液淬灭，静置分层，有机层浓缩，丁酮结晶，过滤干燥，得到产物依普利酮。


2.根据权利要求1所述的依普利酮制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅰ重量的2～5倍；所述路易斯酸催化剂为BX3、AlX3、SnX2、ZnX2中的至少一种，其中X＝F，Cl，Br或I中任意一种，其体积或重量用量为底物化合物Ⅰ重量的0.2～0.8倍。


3.根据权利要求1所述的依普利酮制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的有机溶剂B为四氢呋喃、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的至少一种，其体积用量为底物化合物Ⅱ重量的2～10倍；所述缓冲盐为碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐和硼酸盐的水溶液中的至少一种，其重量用量为底物化合物Ⅱ重量的0.1～1倍；所述卤化剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴二甲基己内酰脲、二氯二甲基己内酰脲、二碘二甲基己内酰脲中的至少一种，其重量用量为底物化合物Ⅱ重量的0.3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，邵振平，王荣，王炳乾，王洪福，黄橙橙，雷灵芝，王友富，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33