本发明专利技术的源自人的人抗人ＩＬ－１８抗体是对于人的ＩＬ－１８的抗体，其含有由以下（ａ）或（ｂ）的多肽组成的Ｈ链的互补性决定区，和由（ｃ）或（ｄ）的多肽组成的、对人白介素－１８的Ｌ链的互补性决定区。（ａ）由序列号４～６所示的氨基酸序列组成的多肽。（ｂ）在（ａ）中所述的多肽的异构体、成为Ｈ链的互补性决定区的多肽。（ｃ）由序列号１０～１２所示的氨基酸序列组成的多肽。（ｄ）在（ｃ）中所述的多肽的异构体、成为Ｌ链的互补性决定区的多肽。由此，提供人抗人ＩＬ－１８抗体以及其利用方法成为可能。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人抗人白介素-18抗体及其片断和它们的利用方法。详细地说，是涉及与人白介素-18(以下称为人IL-18)结合并阻碍其生理活性的人抗人IL-18抗体及其抗体片断和它们的利用方法。这种抗体及抗体片断作为由IL-18引起的炎症和免疫异常性疾病的治疗药而受到期待。
技术介绍
特异性皮炎(atopic dermatitis(AD))主要是对外部刺激产生的炎症性皮肤病变，是伴有慢性反复性的强烈搔痒的疾病。AD的发病机理有很多不清楚的地方，AD的发病有遗传的背景，AD患者的血清中存在高水平的IgE。另外，AD的发病机制中，与活性化T细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞有很深的关系。特别是通过与变态反应原引起的肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的Fcε受体(FcεR)结合的IgE分子的桥连，这些细胞被活性化。其结果引起来自于2型辅助T细胞(Th2)的细胞因子和化学传递的产生，从而AD发病。作为Th2细胞因子，重要的有IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等；作为化学传递，重要的有组胺、5-羟色胺、白三烯等辅助T细胞(Th)受到抗原刺激后产生细胞因子，由其产生的模式可分类为两个亚群(Th1和Th2细胞)。1型辅助T细胞(Th1)受到刺激后产生IFN-γ、IL-2、TNF-β等Th1细胞因子；2型辅助T细胞(Th2)受到刺激后产生IL-4、IL-5、IL10、IL-13等Th2细胞因子。前者(Th1细胞)主要诱导细胞性免疫，后者(Th2细胞)诱导体液性免疫，有时诱导变态反应的应答。幼稚T细胞在IL-12的存在下受到抗原刺激后分化成Th1细胞，在IL-4的存在下受到抗原刺激后分化成Th2细胞。IL-18在发现之初，作为从T细胞或NK细胞(自然杀伤细胞)诱导产生IFN-γ的因子而受到瞩目(Okamura，H.et al.Nature 378，88(1995).)。然而，IL-18发挥这样的功能是在与IL-12共存的情况下发生的(Nakanishi，K.et al.，Annu.Rev.Immunol.，19，423(2001))。另外，作为Th1细胞因子的IFN-γ阻止了作为Th2细胞因子的IL-4的作用，因而认为诱导IFN-γ的IL-18可抑制Th2细胞引起的免疫反应，显示出抗变态反应的作用。小鼠感染了寄生虫后，引起Th2细胞诱导的IgE的产生。专利技术人在感染后立即给药IL-12和IL-18后，可以抑制从T细胞、NK细胞、B细胞等的IFN-γ的产生所诱导的IgE的产生(Yoshimoto，T.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，94，3948(1997))。进而，只给药IL-18时，IgE的产生得到增强(Yoshimoto，T.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，96，13962(1999))。另外，通过随后的解析可知，将IL-18给药于正常的小鼠后，可以诱导IgE的产生(Yoshimoto，T.et al.，Nat.Immunol，.1，132(2000))。给药于机体的IL-18，作用于CD4阳性T细胞(CD4+T细胞)，从而诱导CD40配位体(CD40L)的表达，以及IL-4、IL-5、IL-13等的产生(Yoshimoto，T.et al.，J.Exp.Med.，197，997(2003))。另外，机体内的B细胞受到CD40L和IL4的刺激从而产生IgE，其中CD40L是受到IL-18刺激的CD4阳性T细胞表达的。IL-18在体外试验中，作用于由IL-3诱导产生的嗜碱性粒细胞和肥大细胞，从而诱导IL-4、IL-13、组胺等的产生(Konishi，H.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，11340(2002))。过去认为，如前所述的那样，通过肥大细胞上的FcεR上的Fc部位而结合的多个IgE分子上结合变态反应原，通过桥连这些IgE分子，可以使肥大细胞活性化。现在这种定论虽然也还正确，但专利技术人明确了IL-18在没有变态反应原及IgE介导的情况下，可以直接活性化肥大细胞及嗜碱性粒细胞、并诱导IL-4、IL-13、组胺等的产生(Yoshimoto，T.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，96，13962(1999))。这时也会引起变态反应性炎症。IL-18作为生物学上非活性的前体(IL-18前体)而产生，在半胱氨酸蛋白酶1的作用下开裂，变成活性型，并被分泌到细胞外(Gu，Y.et al.，Science，275，206(1997))。由于在皮肤的角质形成细胞上，产生并蓄积IL-18前体，从而专利技术人制作出皮肤角质形成细胞特异性地过剩表达半胱氨酸蛋白酶1的小鼠(半胱氨酸蛋白酶1转基因小鼠)(Yamanaka，K.et al.，J.Immunol.，165，997(2000))。其结果是该小鼠大量产生了具有生物学活性的IL-18。另外，该小鼠的血中产生了大量的IgE(Yoshimoto，T.etal.，Nat.Immunol.，1，132(2000)，Konishi，H.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，11340(2002))。该小鼠即使在没有变态反应原的环境下喂养，也会发生很严重的特异性皮炎(Konishi，H.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，11340(2002))。因此可知IL-4和IL-13的信号，通过Stat6被传递到靶细胞的核内，由此发挥这些细胞因子的作用。专利技术人等明确了缺失stat6的小鼠不产生IgE(Takeda，K.et al.，Nature，380，627(1996))。接着，将这种缺失了Stat6基因的小鼠与皮肤角质形成细胞特异性过剩表达半胱氨酸蛋白酶1的小鼠(半胱氨酸蛋白酶1转基因小鼠)进行交配，制作出缺失Stat6基因的半胱氨酸蛋白酶1转基因小鼠。其结果是，该小鼠虽然完全不能产生IgE，但却患了很严重的特异性皮炎(Konishi，H.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，11340(2002))。另一方面，专利技术人通过将缺失IL-18基因的小鼠与半胱氨酸蛋白酶1转基因小鼠进行交配，也制作出缺失IL-18的半胱氨酸蛋白酶1转基因小鼠。其结果是，该小鼠虽然抑制了IgE的产生，但血中也发现有大量的IgE。然而，该小鼠尽管产生了IgE，但却完全抑制了特异性皮炎的发病。(Konishi，H.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，11340(2002))。从这些结果可知，与抑制IgE的产生相比，抑制IL-18的作用对特异性皮炎的治疗更有效。正如IL-18在发现之初被称作IFN-γ诱导因子一样，它与IL-12协同作用于Th1和NK细胞，从而强力地诱导IFN-γ的产生(Okamura，H.et al.Nature 378，88(1995).、Nakanishi，K.et al.，Annu.Rev.Immunol.，19，423(2001))。进而，IL-18增强了这些细胞上的Fa s配位体(FasL)的表达(Tsutsui，H.et al.，J.Immunol.，159，3961(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种人抗人白介素－１８抗体，是对于人白介素－１８的人抗人白介素－１８抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：杉村和久，中西宪司，中岛敏博，
申请(专利权)人：独立行政法人科学技术振兴机构，财团法人化学及血清疗法研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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