包含含有药物成分的亲脂胺的稳定脂质体组合物制造技术

用于递送药物试剂的稳定脂质体组合物，该组合物包含：（ａ）适当的水介质；（ｂ）由适当的磷脂形成的脂质体；（ｃ）至少部分包封在脂质体内的至少一种药物试剂，并选自（ｉ）亲脂胺和药学上可接受的酸，其中药学上可接受的酸选自有机或无机酸，和（ｉｉ）亲脂胺的药学上可接受有机酸的盐，任选药学上可接受的有机酸；其中存在于组合物中的药学上可接受的酸的量为使得脂质体组合物的ｐＨ值小于或约等于药物活性的亲脂胺的氨基的ｐＫ。值。同样提供了制备相同物质的组合物、试剂盒和方法、通过高压灭菌进一步增强组合物稳定性的方法和鉴定本发明专利技术的稳定脂质体组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以膜脂类为基础的组合物，更具体涉及用于递送药物的稳定脂质体及其制造和使用方法，甚至更具体涉及用来递送药物的无菌和稳定的脂质体组合物及其制造和使用方法。
技术介绍
脂质体，也被称为脂囊泡，是完全封闭的脂类双分子层膜，其含有包含水介质的内部体积。脂类双分子层通常由磷脂如卵磷脂和相关材料如糖脂组成。脂质体可以是单层(unilamellar)的，具有单一膜双分子层，或多层的，具有一个以上的膜双分子层而且具有在不同的膜双分子层之间的水的腔隙。双分子层由二个脂质单分子层组成，每个具有相互面对的憎水部分和朝向外部水相的亲水部分。当磷脂或其他的适当两性分子被允许在水或水溶液中溶胀时，形成脂质体。如果水溶性材料在这一个过程期间被包含在水相之中，则材料可能嵌入在脂类双分子层之间的水相中。同样地，亲脂材料可能溶解在脂类中并且与双分子层合并，尽管亲脂材料也有极性基团，但该基团可能延伸至内部的或外部的水相内。将材料包封至脂质体内可通过多种现有技术来完成。最普遍使用的方法涉及通过蒸发有机溶剂而在烧瓶壁上浇铸磷脂薄膜。当该薄膜分散在适当的水介质中的时候，形成脂质体。作为选择，脂质体也可通过将合适的脂质悬浮在水介质中而形成。然后对混合物进行超声波处理(通过高频声波搅拌)以提供分散的封闭囊泡。制造脂质体的进一步的方法是在乙醇和水中迅速混合脂类。这通常藉由将脂类注射进水溶液内而完成。脂类双分子层膜通常以类似于细胞膜的方式起作用。他们因此展现出一些生物性质，如容易被接受进入活细胞环境内的能力。脂质体可以与活细胞融合就好像是它们自己的细胞器一样。因此，近年来越来越多的兴趣在于利用脂质体作为递送对患者具有特别的生物或药学特性的化合物的载体。关于利用脂质体作为药物和其它化合物的递送和靶向手段上出现了一些困难。一个特别的问题是，通过传统技术使用传统配方制造的脂质体通常随时间而相不稳定，可以认为这种组合物不适用于工业，特别是制药工业。这可以引起贮存时脂质体泄漏、分解、沉降和相分离、熔融、团聚或胶凝。提高脂质体的贮存稳定性的已知技术包括使用化学添加剂作为稳定剂或制备干燥粉末制剂。利用赋形稳定剂来稳定脂质体的方法的实例包括公开在下列专利中的那些方法美国专利No.4,818,537、美国专利No.5,100,662、美国专利No.5,204,112、美国专利No.4,804,539和美国专利No.5,962,015。脂质体的稳定剂包含具有阳离子区域的两性分子，例如三乙醇胺，一种常用的化妆品缓冲剂。可以加入这些分子以阻止脂质体聚集。无论如何，三乙醇胺没有显示出提供足够的贮藏期限和加工稳定性。季胺化的烷基聚合物，例如硬脂基二甲铵羟基纤维素，已用于稳定包含酸性生物活性成分的卵磷脂型脂质体。相对长链的烷基胺，例如硬脂酰胺，也已用于稳定脂质体，但是这些带电的长链烷基胺在高水平下容易有毒性，因此使其缺少用于药物应用的前景。用于稳定脂质体的其它技术包括冷冻干燥和喷雾干燥策略。这些步骤增加了制造的复杂性并要求在对患者给药之前重组脂质体。对于可最终用于门诊病人的产品来说，重组是不希望的。可以适用于脂质体递送的一个特殊的领域是吸入的药物制品。许多吸入药物通过能够产生含水气溶胶小滴的装置释放水溶液的途径递送。吸入的药物制品的常规需求要求提供的产品为无菌配方。以前，脂质体配方的灭菌策略集中在除菌过滤或添加防腐剂上。通过肠道外(iv、im、sc)或吸入(经肺或鼻的)途径递送的治疗性脂质体配方必须是无菌制剂。很好地建立了通过高压灭菌对药物溶液的最终灭菌。然而，在历史上已经注意到脂质体在高压釜闪蒸条件下不稳定，引起脂质体以与贮存期间相同的方式团聚，溶解和凝胶化，以及脂质体尺寸或尺寸分布的改变、脂类的水解/氧化、化学降解和包封药物所不期望的释放，例如如WO 2004/00246的11页第6-10行所述。各种不同的团体过去已经尝试处理与高压灭菌脂质体组合物相关的稳定性议题。举例来说美国专利5,554,382和美国专利5,776,486均与脂质体的无菌制造方法有关，教导脂质体难以灭菌而且灭菌是通过高压釜或过滤来将组分如部份脂类、缓冲液、药物和水单独灭菌，随后在无菌环境下混合而完成。该专利教导，因为脂质体的加热对脂质体产生不能修补的伤害，因此对最终产品的热灭菌是不可能的。美国专利5,542,935教导因为加热脂质体产生对脂质体的不能修补的伤害，因此最终的脂质体产品的热灭菌是不可能的，但是教导气态前体填充的多层脂类悬浮液可高压灭菌。高压灭菌不改变气体脂类粒子的尺寸。美国专利5,770,222、美国专利6,071,495和美国专利6,479,034也教导对前体脂质体即没有药物负载的脂质体的高压灭菌。美国专利5,834,025提供了不能将酯基脂质体高压灭菌并公开了与来自原始细菌的醚脂一起制得的脂质体能高压灭菌。酯基脂质体例如磷脂酰氯的安全性在醚脂类的毒性未知的时候被很好地建立。美国专利5,230,899描述包含非常少水分的前脂质体凝胶的高压灭菌，即仅存在至多为固体的300摩尔的足量水。而且，美国专利6,424,857描述小的(100nm直径)空脂质体(即没有药物)的高压灭菌，而没有报导粒子尺寸方面的改变。美国专利5,676,928描述了通过带电磷脂的内含物稳定的多层脂质体的高压灭菌。本专利技术用于包含至少一种成像造影剂的诊断组合物。总的来说，现有技术教导不使用热作为对成品、包含药物的脂质体制剂的最终灭菌步骤，并且没有教导或建议在脂质体的最终灭菌时增强相稳定性。因此，脂质体制剂的灭菌和致热性通常已经限制为利用0.2微米过滤器过滤包含直径小于0.2微米的脂质体的制剂或应用无菌条件制造较大的脂质体。认为伽马辐射是不可接受的，这是由于脂质体的水分散体的不可接受的降解所致(例如参见，DaanCrommelin，Liposomes as Pharmaceutical Dosage Forms，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，Vol 9，Page 13)。因此，除菌过滤只有在脂质体足够小从而能通过0.2微米的过滤系统时才作为选项。如果脂质体配方的目标是增加药物在给定的作用位点的停留时间，则可以期望较大的多层脂质体。1-5微米的脂质体适合用于肺部递送，但是明显不适用于最终除菌过滤。过去，向肺部吸入产品加入防腐剂和抑菌剂。当支气管扩张剂配方中包含防腐剂时，已经证实很多防腐剂诱导肺部收缩和对抗支气管扩张剂的有益作用。因此，向肺部脂质体配方中加入防腐剂仅是慎重进行且并不被认为可取。可能适用于脂质体递送的另一个特殊领域是用于一种或多种活性成分的持续释放组合物，例如在Delex Therapeutics，Inc的US RE38,407中公开的那些配方。该组合物可以提供来自非包封部分的药物的快速释放，随后使继续释放的脂质体包封活性剂持续释放。同样随这种组合物常规要求是包封药物的百分比随时间保持一致并且配方是随时间化学和相稳定的。所以存在对研发稳定性改善的脂质体配方的普遍需求，具体是药物产品的无菌和稳定的脂质体配方的制备，所述药物产品是相稳定和化学稳定的，并因此适合药学用途。
技术实现思路
包含在本专利技术的范围内的是稳定的脂质体组合物及其相稳定制剂的制备方法。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于递送药物试剂的稳定脂质体组合物，该组合物包含：（ａ）适当的水介质；（ｂ）由适当的磷脂形成的脂质体；（ｃ）至少部分包封在脂质体内的至少一种药物成分，并且所述药物成分选自（ｉ）亲脂胺和药学上可接受的酸，其中药学上可接受的酸选自有机酸或无机酸，和（ｉｉ）亲脂胺的药学上可接受有机酸的盐，任选所述药学上可接受的酸包含药学上可接受的有机酸；其中存在于所述组合物中的药学上可接受酸的量为使得脂质体组合物的ｐＨ值小于或约等于药物活性的亲脂胺的氨基的ｐＫ↓［ａ］值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黛安娜海伦普柳拉，布拉戈亚里斯泰夫斯基，詹姆斯查尔斯博伊兰，李红，
申请(专利权)人：YM生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]