衍生自gp41的多肽、含有所述多肽的疫苗组合物以及用于治疗个体HIV病毒感染的用途制造技术

本发明专利技术涉及体外诊断属于人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）家族的病毒感染个体的进展状态的领域以及该传染病的治疗疗法。本发明专利技术还涉及含有衍生自ｇｐ４１的多肽的免疫化合物和疫苗组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及体外诊断属于人类免疫缺陷病毒(HIV)家族的病毒感染个体的进展状态的领域以及该传染病的治疗疗法。
技术介绍
迄今为止，感染HIV病毒的个体数目预计为约四千万个个体，因此AIDS病(主要是因个体感染HIV逆转录病毒所致)是目前全球最具破坏性的疾病。仅在2001年一年中就有五百万个体感染HIV，而同时有三百万个体死亡。自从1983年发现AIDS的主要致病因素(即HIV病毒)以来，已经进行了广泛的努力以了解该病毒的作用机制和开发(i)可重复再现感染的诊断以及(ii)在给定患者中诊断疾病进展的准确方法。出于监控目的，美国疾病控制中心(CDC)目前将成人或13岁及以上青年人的AIDS定义为存在25种AIDS指征(如KS、PCP或弥散性MAC)之一。对于13岁以下的儿童，AIDS的定义与青年人和成人类似，只是AIDS定义症中包括淋巴样间质性肺炎和复发性细菌感染(CDC，1987b)。在1993年成人和青年人的病例定义扩展为包括CD4+T细胞计数小于每立方毫米(mm3)血液200个细胞的个体HIV感染(CDC，1992)。目前的监控定义代替了基于临床症状和HIV感染迹象而非CD4+T细胞测定的1987年出版的标准(CDC，1987)。在临床实践中，使用征候学和免疫功能测定(特别是CD4+T淋巴细胞水平)指导治疗感染HIV的人。尽管科学家已经开发出永生化T细胞系以在实验室中繁殖HIV(Popovic等，1984；Zagury等，1986；Garry，1989；Clark等，1991)，但是HIV在体外感染并杀死CD4+T淋巴细胞。已经在体外慢病毒系统中观察到了杀死CD4+T细胞的若干机制，这可能解释感染HIV的个体中这些细胞的渐进性的丧失(综述于Garry，1989；Fauci，1993a；Pantaleo等，1993a)。这些机制包括HIV从表面伸出时引起的细胞膜破坏(Leonard等，1988)或非均相分散RNA和未整合DNA的胞内累积(Pauza等，1990；Koga等，1988)。证据还提示CD4和病毒包膜产物的复合可能导致细胞杀伤(Hoxie等，1986)。除了这些CD4+T细胞衰竭的直接机制以外，间接机制可能引起未感染CD4+T细胞的死亡(综述于Fauci，1993a；Pantaleo等，1993a)。未感染细胞常与感染细胞融合，产生已与HIV体外细胞致病效应相关联的称之为合胞体的巨细胞(Sodroski等，1986；Lifson等，1986)。当游离的gp120(HIV包膜蛋白)与未感染细胞表面结合并将其标记以通过抗体依赖性细胞毒性应答进行破坏时，也可能杀死未感染细胞(Lyerly等，1987)。由于HIV包膜蛋白与某些第二类主要组织相容性复合体(MHC-II)分子具有一定程度的同源性，因此其它自身免疫现象也可能促成CD4+T细胞死亡(Golding等，1989；Koenig等，1988)。很多研究者提出由HIV编码或衍生自无关试剂的超级抗原可能触发CD4+T细胞的大量刺激和膨胀，最终导致这些细胞的衰竭或无反应性(Janeway，1991；Hugin等，1991)。已有人提出称之为凋亡的程序性细胞死亡的不适时的诱导为HIV感染中CD4+T细胞丧失的其它机制(Ameisen和Capron，1991；Terai等，1991；Laurent-Crawford等，1991)。最近的报道指出，在外周血和淋巴结中，感染HIV的个体中发生凋亡的程度高于未感染的人(Finkel等，1995；Pantaleo和Fauci，1995b；Muro-Cacho等，1995)。还观察到HIV在骨髓和胸腺中感染CD4+T细胞前体，并破坏这些器官中祖细胞最佳生存和成熟所必需的微环境(Schnittman等，1990b；Stanley等，1992)。这些发现可有助于解释AIDS患者中CD4+T细胞池再生的缺乏(Fauci，1993a)。最近的研究已经证明了甚至在HIV感染的早期，外周血和淋巴组织中均表现出显著的病毒负荷和活跃的病毒复制(Fox等，1989；Coombs等，1989；Ho等，1989；Michael等，1992；Bagnarelli等，1992；Pantaleo等，1993b；Embretson等，1993；Piatak等，1993)。一个研究组报道感染HIV个体的淋巴结中25％的CD4+T细胞在病程早期持有HIV DNA(Embretson等，1993)。其它数据提示HIV感染通过涉及持续循环的新病毒感染和每天破坏并置换超过10亿CD4+T细胞的动态过程来维持(Wei等，1995；Ho等，1995)。关于诊断感染HIV患者的疾病进展，目前的一种方法包括评价采自患者的全血样品中所存在HIV病毒数的升高，例如用特异针对HIV蛋白(更具体地针对HIV壳体糖蛋白gp120)的抗体进行常规的免疫测定。目前另一种诊断患者AIDS进展的方法包括测量采自该患者的全血样品中所发现的HIV基因组拷贝数，例如通过用一种或几种与HIV基因组RNA特异性杂交的核酸引物对所述样品中含有的核酸进行定量PCR扩增。由于大量研究显示，血流中具有高水平HIV的人比病毒水平较低的个体更有可能发生新的AIDS相关症状或死亡，因此以上这两种方法是有用的。目前第三种预后患者AIDS进展的方法包括测量来自感染患者(HIV+患者)的全血样品中的绝对CD4+T细胞水平，例如使用针对CD4抗原的标记抗体对该患者的血样进行流式细胞术。上述所有预后方法都能够可重复再现地使用，但是也有各自的技术局限性，例如就其对于疾病进展的生物学意义而言。由于所使用抗体的特异性，使用抗体评价来自患者的生物样品中HIV病毒颗粒的数量存在缺点，因为众所周知，不同的HIV病毒分离群所产生的HIV结构蛋白在其抗原特性上存在显著差异，因而可能产生假阴性结果。测量来自患者的生物样品中HIV基因组的拷贝数能切实地表明已经整合进感染个体的细胞基因组中的原病毒已经进入活跃的复制循环，疾病正处于活跃进展中。然而，这一技术不能同时反映患者针对病毒进展的免疫应答。测量患者的CD4+T细胞水平也能指示疾病进展，因为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病机制很大一部分归因于带有CD4受体(CD4+)的T淋巴细胞的降低。CD4+T淋巴细胞的渐进性衰竭与临床并发症的增加相关。由于这种关系，CD4+T细胞水平的测量被用于建立监控抗AIDS治疗相关性的决策点。CD4+T细胞水平还用作人免疫缺陷病毒(HIV)病患者的预后指标。然而，除了所引起的免疫缺陷之外，测量患者的CD4+T细胞水平不能直接反映患者的免疫状态。特别是测量CD4+T细胞水平不能说明引起或介导所观察到的CD4+衰竭的可能的生物效应物的状态，因而也不能说明引起所观察到的患者免疫缺陷的可能的生物效应物的状态。实际上，还应该提到的是，也可以通过检测患者细胞(特别是CD4+细胞)所表达的已知HIV共受体如CCR5共受体的氨基酸序列中所发生的突变来预测给定感染HIV患者中AIDS的进展，因为已经观察到，在其编码CCR5共受体的两个拷贝之一带有特定突变的HIV感染者比带有该基因的两个正常拷贝的感染者具有更慢的病程。然而，本领域仍然需要能使本领域技本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有以下氨基酸序列的多肽：　　　　Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］ＳＷＳＮＫＳＸ↓［７］Ｘ↓［８］Ｘ↓［９］Ｘ↓［１０］Ｘ↓［１１］（Ⅰ），　　　　其中彼此独立地，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［５］、Ｘ↓［６］、Ｘ↓［７］、Ｘ↓［９］、Ｘ↓［１０］和Ｘ↓［１１］指任意氨基酸残基，Ｘ↓［４］指除Ａ和Ｗ以外的任意氨基酸残基，且其中Ｘ↓［８］指除Ｅ和Ｓ以外的任意氨基酸残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V维埃拉德，P德布雷，
申请(专利权)人：国立健康与医学研究所，巴黎医疗事业救助局，
类型：发明
国别省市：FR[法国]