【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用毛螺菌科细菌治疗免疫病症的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月31日提交的美国临时专利申请序列号62/624,504、2018年2月28日提交的美国临时专利申请序列号62/636,539以及2018年3月15日的提交的美国临时专利申请序列号62/643,515的优先权的权益，这些申请中的每一个的内容通过引用以其全文特此并入。
技术实现思路
在某些方面，本文提供了与受试者(例如，人类受试者)的疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性疾病)的治疗和/或预防有关的方法和组合物(例如，细菌组合物、药物组合物)，包括施用包含毛螺菌科(Lachnospiraceae)细菌和/或此类细菌的产物(例如，细胞外囊泡(EV)和/或药物活性生物质(PhAB))的细菌组合物；以及制造和/或鉴别此类细菌的方法。在一些实施例中，本文提供包含此类细菌的生物反应器。在一些实施例中，细菌是表1所列的细菌的菌株。在一些实施例中，细菌是与表1所列的细菌菌株的核苷酸序列(例如基因组序列、16S序列、CRISPR序列)包含至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性(例如至少99.5％序列同一性、至少99.6％序列同一性、至少99.7％序列同一性、至少99.8％序列同一性、至少99.9％序列同一性)的菌株。在一些实施例中，施用细菌组合物治疗受试者的免疫病症。在一些实施例中，免疫病症是自身免疫性疾病。在一些实施例中，免疫病症是炎性疾病。在一些实施例中，免疫病症...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用包含毛螺菌科细菌的细菌组合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 US 62/624504;20180228 US 62/636539;2018031.一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用包含毛螺菌科细菌的细菌组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中该细菌是与表1所列的细菌菌株的核苷酸序列包含至少90％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。
3.如权利要求1所述的方法，其中该细菌是与表1所列的细菌菌株的核苷酸序列包含至少99％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。
4.如权利要求1所述的方法，其中该细菌是表1所列的细菌菌株。
5.如权利要求1所述的方法，其中该细菌组合物包含分离的毛螺菌科细胞外囊泡(EV)。
6.如权利要求5所述的方法，其中该细菌组合物包含毛螺菌科细胞外囊泡(EV)和毛螺菌科细菌。
7.如权利要求6所述的方法，其中药物组合物中总毛螺菌科EV和毛螺菌科细菌粒子的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科EV：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
8.如权利要求6所述的方法，其中药物组合物中总毛螺菌科EV和细菌粒子的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科细菌：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
9.如权利要求6所述的方法，其中药物组合物中总毛螺菌科EV和疾病调节性毛螺菌科细菌蛋白的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科EV蛋白：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
10.如权利要求6所述的方法，其中药物组合物中总毛螺菌科EV和毛螺菌科细菌蛋白的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科细菌蛋白：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
11.如权利要求6所述的方法，其中药物组合物中毛螺菌科EV和细菌脂质的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科EV脂质：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
12.如权利要求6所述的方法，如权利要求103所述的细菌组合物，其中药物组合物中总毛螺菌科EV和毛螺菌科细菌脂质的至少以下数量、约以下数量或不超过以下数量为毛螺菌科细菌脂质：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
13.如权利要求1所述的方法，其中该细菌组合物包含从EV分离的毛螺菌科细菌。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该疾病是免疫病症。
15.如权利要求14所述的方法，其中该免疫病症选自：过敏反应、炎性疾病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、迟发型超敏反应、自身免疫性心肌炎、肉芽肿、周围神经病、桥本甲状腺炎、结肠发炎、结肠炎、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、转移性结肠炎、化学性结肠炎、缺血性结肠炎、不确定性结肠炎、非典型性结肠炎、多发性硬化、桥本病、过敏性疾病、食物过敏、花粉热、哮喘、传染性疾病、艰难梭菌感染、炎性疾病、TNF介导的炎性疾病、胃肠道炎性疾病、结肠袋炎、心血管炎性疾病、动脉粥样硬化、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、急慢性传染性关节炎、与痛风和假痛风相关的关节炎、幼年特发性关节炎、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎、纤维肌痛、上髁炎、肌炎和骨炎、佩吉特氏病、耻骨炎、囊性纤维性骨炎、眼部免疫病症、睑炎、睑缘炎、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、巩膜炎、倒睫、葡萄膜炎、神经系统免疫、脑炎、格林-巴利综合征、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎、精神分裂症、脉管系统或淋巴系统炎症、关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎、淋巴管炎、消化系统免疫病症、胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、回肠炎、直肠炎、肠易激综合症、显微镜下结肠炎、淋巴细胞性浆细胞性肠炎、乳糜泻、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、嗜酸性小肠结肠炎、不确定性结肠炎、假膜性结肠炎(坏死性结肠炎)、缺血性炎性肠病、白塞氏病、结节病、硬皮病、IBD相关性发育不良、与发育不良相关的肿块或病变、原发性硬化性胆管炎、生殖系统免疫病症、宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎、外阴痛、自身免疫性疾病、全身性急性播散性秃头症、白塞氏病、恰加斯氏病、慢性疲劳综合征、自主神经失调、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、亨诺-许兰二氏紫斑症(Henoch-Schonleinpurpura)、川崎病(Kawasaki'sdisease)、红斑狼疮、显微镜下结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合结缔组织病、穆-韦二氏综合征、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、休格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、温热自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、局限性硬皮病、银屑病、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、T细胞介导的超敏性疾病、接触性超敏反应、接触性皮炎、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏、花粉热、过敏性鼻炎、屋尘螨过敏、麸胶敏感性肠病、乳糜泻、阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎(peritonoitis)、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症(prostatistis)、肾盂肾炎、口炎(stomatisi)、移植排斥、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎利氏综合征(Sexary'ssyndrome)、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、高钙血症相关癌症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物超敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或散播性肺结核化学疗法、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少、获得性(自体免疫)溶血性贫血、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、伴随感染病症的炎症、和败血症。
16.如权利要求14所述的方法，其中该免疫病症是迟发型超敏反应、过敏性接触性皮炎、自身免疫性心肌炎、1型糖尿病、肉芽肿、周围神经病、桥本甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠发炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、转移性结肠炎、化学性结肠炎、缺血性结肠炎、不确定性结肠炎、非典型性结肠炎、消化系统疾病、克罗恩病或炎性肠病。
17.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该疾病是癌症。
18.如权利要求17中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：血液学恶性肿瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前骨髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱粒细胞白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性骨髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、里德尔细胞白血病(Riedercellleukemia)、希林氏白血病(Schilling'sleukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病、未分化细胞白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblasticleukemia)、成血胚细胞性白血病(hemocytoblasticleukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血球减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、浆细胞性白血病、前骨髓细胞性白血病、腺泡癌、腺泡样癌、腺囊样癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinomaadenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶状癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、脑状癌(encephaloidcarcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌(gelatiniformcarcinoma)、胶样癌(gelatinouscarcinoma)、巨细胞癌(giantcellcarcinoma)、印戒细胞癌(signet-ringcellcarcinoma)、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(stringcarcinoma)、毛细管扩张癌(carcinomatelangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、块状癌、结节性皮癌、疣状癌、绒毛状癌、巨细胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺体癌(glandularcarcinoma)、粒层细胞癌、毛基质细胞癌(hair-matrixcarcinoma)、血样癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌(Hurthlecellcarcinoma)、玻质状癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤(Krompecher'scarcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticularcarcinoma)、豆样癌(carcinomalenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质癌、黑色素癌、软癌、黏液性癌(mucinouscarcinoma)、黏液癌(carcinomamuciparum)、黏液细胞癌(carcinomamucocellulare)、黏液表皮样癌、黏膜癌(carcinomamucosum)、黏膜性癌(mucouscarcinoma)、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨质癌(osteoidcarcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、糜烂性癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneideriancarcinoma)、硬性癌(scirrhouscarcinoma)、阴囊癌(carcinomascroti)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、釉质母细胞肉瘤、葡萄形肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumorsarcoma)、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤(Hodgkin'ssarcoma)、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen'ssarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffercellsarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Roussarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、毛细血管扩张性肉瘤(telangiectalticsarcoma)、何杰金氏病(Hodgkin'sDisease)、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin'sLymphoma)、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌、癌前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passeymelanoma)、幼年型黑色素瘤、恶性小痣性痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman'smelanoma)、S91黑色素瘤、结节性黑色素瘤甲下黑色素瘤、浅表扩展性黑色素瘤、浆细胞瘤、结直肠癌、直肠癌、梅克尔细胞癌及唾腺癌。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中经口、经直肠、经静脉内、经肿瘤内或经皮下施用该细菌组合物。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该细菌组合物中至少50％的细菌是表1所列的细菌菌株。
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该细菌组合物中至少90％的细菌是表1所列的细菌菌株。
22.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该细菌组合物中基本上全部的细菌都是表1所列的细菌菌株。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中该细菌组合物包含至少1x106集落形成单位(CFU)的表1所列的细菌菌株。
24.如权利要求23所述的方法，其中该细菌组合物包含至少1x107CFU的表1所列的细菌菌株。
25.如权利要求23所述的方法，其中该细菌组合物包含至少1x108CFU的表1所列的细菌菌株。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中以两个或更多个剂量施用该细菌组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中向该受试者施用该两个或更多个剂量相隔至少1天。
28.如权利要求27所述的方法，其中施用该两个或更多个剂量相隔至少1周。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中该细菌组合物包含活细菌。
30.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中该细菌组合物包含经减毒细菌。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中该细菌组合物包含经杀灭细菌。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中施用该细菌组合物以治疗该免疫病症。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中施用该细菌组合物以诱导免疫应答。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中该方法还包括向该受试者施用额外治疗剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中该额外治疗剂选自由以下组成的组：免疫抑制剂、DMARD、止痛药、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、环孢菌素、类视黄醇、皮质类固醇、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制剂、鲁美昔布、布洛芬(ibuprofen)、水杨酸胆碱镁、非诺洛芬、双水杨酯、二氟苯水杨酸、托美汀、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、伐地考昔、依托考昔、MK0966；罗非昔布、对乙酰氨基酚、塞来昔布、双氯芬酸、曲马多、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸(mefanamicacid)、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔、帕瑞昔布、依托度酸、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬(ibuprophen)、非罗考昔、氨甲喋呤(MTX)、抗疟疾药物、羟基氯喹、氯喹、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、硫唑嘌呤、环孢菌素、金盐、米诺环素、环磷酰胺、D-青霉胺、米诺环素、金诺芬、他克莫司、硫代苯酸金钠、苯丁酸氮芥、TNFα拮抗剂、TNFα拮抗剂、TNFα受体拮抗剂、阿达木单抗依那西普英夫利昔单抗(TA-650)、聚乙二醇赛妥珠单抗(CDP870)、戈利木单抗(CNTO148)、阿那白滞素利妥昔单抗阿巴西普托珠单抗(RoActemra/)、整合素拮抗剂、(那他珠单抗)、IL-1拮抗剂、ACZ885(Ilaris)、阿那白滞素)、CD4拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、BLyS拮抗剂、阿塞西普、/LymphoStat-(贝利木单抗)、p38抑制剂、CD20拮抗剂、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗干扰素γ拮抗剂、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、泼尼松龙、强的松、地塞米松、皮质醇、可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松(beclometasome)、氟氢可的松、脱氧皮质酮、醛固酮、强力霉素(Doxycycline)、万古霉素、吡格列酮、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin+Viusid、TwHF、甲氧沙林、维生素D-麦角钙化醇、米那普仑、紫杉醇、罗西格塔松(rosigtazone)、他克莫司RADOOl、拉帕蒙(rapamune)、雷帕霉素、福斯马替尼(fostamatinib)、芬太尼、XOMA052、福斯马替尼二钠(Fostamatinibdisodium)、罗格列酮、姜黄素、LongvidaTM、瑞舒伐他汀、马拉韦罗、雷米普利(ramipnl)、米那普仑、考前列酮(Cobiprostone)、生长激素(somatropin)、tgAAC94基因治疗媒剂、MK0359、GW856553、埃索美拉唑、依维莫司、曲妥珠单抗、JAKl及JAK2抑制剂、泛JAK抑制剂，例如四环吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄诺塞麦、IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、整合素拮抗剂、(那他珠单抗)、VGEF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、防御素拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-1β拮抗剂、IL-23拮抗剂、受体诱捕物、拮抗性抗体、皮质类固醇、美色拉嗪(mesalazine)、美色拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制药物、环孢菌素A、巯基嘌呤、硫唑嘌呤、强的松、氨甲喋呤、抗组胺、糖皮质激素、肾上腺素、茶碱、色甘酸钠、抗白三烯、用于鼻炎的抗胆碱能药物、TLR拮抗剂、发炎体抑制剂、抗胆碱能解充血剂、肥大细胞稳定剂、单克隆抗IgE抗体、疫苗、细胞因子抑制剂、抗IL-6抗体、TNF抑制剂、英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、戈利木单抗、和依那西普。
36.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中该额外治疗剂是抗生素。
37.如权利要求33所述的方法，其中该抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷、安莎霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素、多肽抗生素、喹诺酮、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素、抗分枝杆菌化合物及其组合。
38.如权利要求37所述的方法，其中该额外治疗剂是癌症治疗剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中该癌症治疗剂包含化学疗法药剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中该化学疗法药剂选自由以下组成的组：噻替派(thiotepa)、环磷酰胺(cyclosphosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)、乌得哌(uredopa)、六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑密胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺、三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)、布拉他辛(bullatacin)、布拉他辛酮(bullatacinone)、喜树碱(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔藓虫素(bryostatin)、卡利抑制素(callystatin)、CC-1065、念珠藻素(cryptophycin)1、念珠藻素8、多拉斯他汀(dolastatin)、多卡米星(duocarmycin)、艾榴塞洛素(eleutherobin)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、海绵抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇霉素(calicheamicin)、达内霉素(dynemicin)、氯膦酸盐(clodronate)、埃斯培拉霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团(neocarzinostatinchromophore)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、氨甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯酮(testolactone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、亚叶酸、乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、百思布什(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依达曲沙(edatraxate)、地磷酰胺(defofamine)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依利乙铵(elliptiniumacetate)、埃博霉素(epothilone)、依托格鲁(etoglucid)、硝酸镓、羟基脲、蘑菇多糖(lentinan)、氯尼达明(lonidainine)、美坦辛(maytansine)、柄型菌素(ansamitocin)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidanmol)、尼群克林(nitraerine)、喷司他汀(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、鬼臼酸(podophyllinicacid)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼(procarbazine)、PSK多糖复合物、雷佐生(razoxane)、根霉素(rhizoxin)、西佐喃(sizofuran)、锗螺胺(spirogermanium)、细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)、三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺、单端孢霉烯(trichothecene)、T-2毒素、疣疱菌素A(verrucarinA)、杆孢菌素A(roridinA)、蛇形菌素(anguidine)、乌拉坦(urethane)、长春地辛(vindesine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、噶萨托辛(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、环磷酰胺、噻替派、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、苯丁酸氮芥、吉西他滨(gemcitabine)、6-硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氨甲喋呤、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、长春花碱(vinblastine)、铂、依托泊苷(etoposide)、异环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、诺安托(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙(edatrexate)、道诺霉素(daunomycin)、氨喋呤(aminopterin)、希罗达(xeloda)、伊班膦酸盐(ibandronate)、伊立替康(irinotecan)、RFS2000、二氟甲基鸟氨酸、视黄酸及卡培他滨(capecitabine)。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中该癌症治疗剂包含癌症免疫疗法药剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中该癌症免疫疗法药剂包含免疫检查点抑制剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中该免疫检查点抑制剂是特异性结合至免疫检查点蛋白的抗体或其抗原结合片段。
44.如权利要求42所述的方法，其中该免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。
45.如权利要求42所述的方法，其中该免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
46.如权利要求41至45中任一项所述的方法，其中该癌症免疫疗法药剂包含癌症特异性抗体或其抗原结合片段。
47.如权利要求46所述的方法，其中该癌症特异性抗体或其抗原结合片段特异性结合至癌症相关抗原。
48.如权利要求47所述的方法，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
49.如权利要求48所述的方法，其中该癌症相关抗原是新抗原。
50.如权利要求41至49中任一项所述的方法，其中该癌症免疫疗法药剂包含癌症疫苗。
51.如权利要求50所述的方法，其中该癌症疫苗包含含有癌症相关抗原的表位的多肽。
52.如权利要求51所述的方法，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
53.如权利要求51所述的方法，其中该癌症相关抗原是新抗原。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中该多肽是融合蛋白。
55.如权利要求51所述的方法，其中该癌症疫苗包含编码癌症相关抗原的表位的核酸。
56.如权利要求55所述的方法，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·西佐瓦，C·贝茨贾恩格雷科，B·古德曼，H·波尼克特拉，P·桑迪，
申请(专利权)人：伊夫罗生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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