眼科疾病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及与VEGF和ANG2结合的抗体用于治疗眼科疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼科疾病的治疗本专利技术涉及与VEGF和ANG2结合的抗体用于治疗眼科疾病中的用途。专利技术背景血管发生牵涉多种病症的发病机制，所述病症包括实体瘤、眼内新生血管性综合征诸如增殖性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性、类风湿性关节炎、和银屑病(Folkman,J.等,J.Biol.Chem.267(1992)10931-10934；Klagsbrun,M.等,Annu.Rev.Physiol.53(1991)217-239；和Garner,A.,Vasculardiseases,于：Pathobiologyofoculardisease,Adynamicapproach,Garner,A.和Klintworth,G.K.(编)，第二版，MarcelDekker,NewYork(1994),第1625页-第1710页)雷珠单抗(ranibizumab)(商品名)是与贝伐单抗源自同一亲本鼠抗体的单克隆抗体片段。然而，已经使其亲和力成熟以提供与VEGF-A的更强结合(WO98/45331)。已知VEGF-A的全身性阻断与某些不良事件的风险增加有关，因此雷珠单抗缺少Fc部分以减少全身性暴露和全身毒性的风险。它是一种抗血管生成剂，已被批准用于治疗“湿性”型的年龄相关性黄斑变性(新生血管性AMD)，这是一种与年龄相关的视力丧失的常见形式。角膜血管生成测定法已经显示了ANG-1和ANG-2两者都具有类似的效果，与VEGF协同作用以促进新血管的生长。Asahara,T.,等,Circ.Res.83(1998)233-40。由于观察到在体外于高浓度下，ANG-2也能是促血管生成，从而提出了存在剂量依赖性内皮反应的可能性(Kim,I.,等,Oncogene19(2000)4549-52)。在高浓度时，ANG-2在血清剥夺凋亡期间经由PI-3激酶和Akt途径经由激活Tie2充当内皮细胞的细胞凋亡存活因子(Kim,I.,等,Oncogene19(2000)4549-52)。眼血管疾病，例如“湿性”年龄相关性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病视网膜病变(PDR)，分别是由于脉络膜或视网膜新生血管形成异常所致。这些血管的出血和渗漏能够导致视网膜功能障碍和视力(cision)丧失。其他视网膜血管疾病，例如糖尿病性黄斑水肿(DME)和继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿是由于异常的视网膜渗漏导致视网膜肿胀和损害视力功能。这些条件是工业化国家中视力丧失的主要原因。由于视网膜由神经元的、神经胶质的和血管的元素的明确定义的层组成，因此相对小的障碍(例如在血管增生或水肿中见到的障碍)会导致视觉功能的严重丧失。遗传性视网膜变性，例如色素性视网膜炎(RP)，也与血管异常例如小动脉变窄和血管萎缩有关。它们影响3500个个体中的多达1个个体，并且特征在于进行性夜盲症、视野丧失、视神经萎缩、小动脉衰减和中枢性视力丧失，这些疾病常常发展为完全失明。缺血性视网膜病的特征在于视网膜血管系统的丧失或功能障碍，其导致血流量减少和缺氧。视网膜通过生成信号以生长新血管来对缺氧作出响应，但这些新血管通常是脆弱和紊乱的。这些异常的新血管的生长对视力构成了最大的威胁，因为它们可能渗漏，出血或导致瘢痕形成，这些最终可能导致视网膜脱落。目前对缺血性视网膜病的治疗试图阻止病理性血管的生长，但并不解决驱动其生长的潜在的局部缺血。此外，糖尿病性视网膜病(一种影响数以百万计的缺血性视网膜病)的标准治疗包括用激光破坏部分视网膜，以试图破坏缺血性组织，以阻止新血管的生长并保持中心视力。已采用策略来阻断血管内皮生长因子(VEGF)的功能，VEGF是异常血管生长和渗漏的主要促进剂。在短期内，抗VEGF疗法可以改善视力，但并不解决潜在的局部缺血，实际上可能加剧这种状况，因为它抑制了所有血管的生长，包括有益的脉络。在老年人和/或糖尿病患者中也存在这些药物全身暴露的严重关切的问题，在这些患者中，在缺血性脑，心脏或四肢中可能需要新的血管生长。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了用于治疗患有眼血管疾病的患者的方法，用途，双特异性抗体(的应用)，药物或药物制剂，该方法包括向所述患者施用有效量的与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体每8周或更短频率(在一个实施方案中每9周或更短频率；在一个实施方案中每10周或更短频率；在一个实施方案中每11周或更短频率；在一个实施方案中每12周或更短频率；在一个实施方案中每13周或更短频率；在一个实施方案中每14周或更短频率；在一个实施方案中每15周或更短频率；在一个实施方案中，每16周或更短频率)玻璃体内施用(待施用)。本专利技术的一方面是用于治疗患有眼血管疾病的患者的这样的方法、用途、双特异性抗体(的应用)、药物或药物制剂(的应用)，所述方法、用途、双特异性抗体(的应用)、药物或药物制剂(使用)包括向患者(玻璃体内)施用有效量的与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其中与双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，所述患者获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母(在一个实施方案中13或更多个字母，在一个实施方案中14个或更多个字母，在一个实施方案中15个或更多个字母)。在一个实施方案中，所述双特异性抗体每8周或更不频繁地玻璃体内施用。本专利技术的一个实施方案是治疗患有眼血管疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者(玻璃体内)施用有效量的与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素结合的双特异性抗体，其中所述患者在施用双特异性VEGF/ANG2抗体之后经历了视力的改善，所述改善是如通过以下测量的：与双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母(在一个实施方案中13或更多个字母，在一个实施方案中14个或更多个字母，在一个实施方案中15个或更多个字母)。在一个实施方案中，所述双特异性抗体每8周或更不频繁地玻璃体内施用。在本专利技术的一个实施方案中，在所述BCVA/ETDRS字母评分中字母的获得是在治疗开始后，分别在4周，和/或在8周，和/或在12周，和/或在16周，和/或在20周，和/或在24周测量的。在本专利技术的一个实施方案中，在所述BCVA/ETDRS字母评分中字母的获得是在治疗开始后，分别在24周，和/或在25周，和/或在26周，和/或在27周，和/或在28周，和/或在29周，和/或在30周，和/或在31周，和/或在32周，和/或在33周，和/或在34周，和/或在35周，和/或在36周，和/或在37周，和/或在38周，和/或在39周，和/或在40周，和/或在41周，和/或在42周，和/或在43周，和/或在44周，和/或在45周，和/或在46周，和/或在47周，和/或在48周，和/或在49周，和/或在50周，和/或在51周，和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗眼血管疾病或患有眼血管疾病的患者，/n其中所述双特异性抗体以每8周或更低频率玻璃体内施用(待施用)。/n2A.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗患有眼血管疾病的患者，其中与所述双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，所述患者获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母。/n2B.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗患有眼血管疾病的患者，其中所述患者在施用所述双特异性VEGF/ANG2抗体之后经历了视力的改善，所述改善是如通过以下测量的：与双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180206 US 62/627,103;20180910 US 62/729,3331.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗眼血管疾病或患有眼血管疾病的患者，
其中所述双特异性抗体以每8周或更低频率玻璃体内施用(待施用)。
2A.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗患有眼血管疾病的患者，其中与所述双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，所述患者获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母。
2B.与人血管内皮生长因子(VEGF)和人血管生成素2(ANG-2)结合的双特异性抗体，其用于治疗患有眼血管疾病的患者，其中所述患者在施用所述双特异性VEGF/ANG2抗体之后经历了视力的改善，所述改善是如通过以下测量的：与双特异性VEGF/ANG2抗体给药之前的患者的最佳矫正视觉敏锐度(BCVA)字母评分相比，获得12个或更多个使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)样图表测量的BCVA字母。


2.根据权利要求2A至2B中任一项(的应用的)双特异性抗体，
其中所述双特异性抗体以每8周或更低频率玻璃体内施用(待施用)。


3.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中在所述BCVABCVA/ETDRS中字母的获得是在治疗开始后，分别在4周，和/或在8周，和/或在12周，和/或在16周，和/或在20周，和/或在24周测量的。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中在所述BCVABCVA/ETDRS中字母的获得是在治疗开始后，分别在45周，和/或在46周，和/或在47周，和/或在48周，和/或在49周，和/或在50周，和/或在51周，和/或在52周，和/或在53周，和/或在54周，和/或在55周，和/或在56周，和/或在57周，和/或在58周，和/或在59周，和/或在60周测量的。


5.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述双特异性抗体用于延长再治疗时间和/或延长到达视力丧失的时间(例如，最佳矫正视觉敏锐度(BCVA))BCVA/ETDRS)，并且其中在疾病活动性被确定为是以下情况时，再治疗被认为是必要的：
中央子域厚度(CST)增加≥50μm(在使用频域光学相干层析成像(SD-OCT)的一项权利要求中)；和/或最佳矫正视觉敏锐度(BCVA/ETDRS)减少≥5个字母。


6.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗体(用于使用)，其中所述双特异性抗体在3至7个每月一次施用的治疗起始后施用。


7.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述眼血管疾病选自下组：湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、新生血管性AMD、糖尿病性黄斑水肿(DME)、囊样黄斑水肿(CME)、非增殖型糖尿病性视网膜病变(NPDR)、增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)、视网膜中央静脉阻塞继发的黄斑水肿、视网膜半静脉阻塞继发的黄斑水肿或分支静脉阻塞继发的黄斑水肿、视网膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎症(包括眼组织胞浆菌病或假定的组织胞浆菌病或脉络膜炎)继发的脉络膜新生血管形成(CNV)；近视性脉络膜新生血管形成(mCNV)，和外伤、早产儿视网膜病变和虹膜发红/虹膜红变性青光眼继发的脉络膜新生血管形成。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述眼血管疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。


9.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述眼血管疾病为湿性年龄相关的黄斑变性(湿性AMD)或新血管性年龄相关的黄斑变性(nAMD)。


10.根据权利要求1至10中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述与VEGF和人ANG-2结合的双特异性抗体是VEGF拮抗剂/抑制剂和ANG2拮抗剂/抑制剂或抑制VEGF与其受体VEGFR的结合，并抑制ANG2与其受体TIE2的结合。


11.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中每10至12周施用所述双特异性抗体。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中每11至13周施用所述双特异性抗体。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中每12至14周施用所述双特异性抗体。


14.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中每13至15周施用所述双特异性抗体。


15.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中每14至16周施用所述双特异性抗体。


16.根据权利要求1至16中任一项所述的双特异性抗体(的应用)，其中所述与人VEGF和人ANG2结合的双特异性抗体是双特异性的二价抗VEGF/ANG2抗体，其包含与人VEGF特异性地结合的第一抗原结合位点和与人ANG-2特异性结合的第二个抗原结合位点，其中
i)与VEGF特异性结合的所述第一抗原结合位点包含在重链可变结构域中的SEQIDNO:1的CDR3H区，SEQIDNO:2的CDR2H区，和SEQIDNO:...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚伦·奥斯本，贾亚什里·萨尼，罗伯特·詹姆斯·威克特，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH