小韦荣氏球菌菌株作为神经炎性疾病的口服疗法制造技术

本文提供了与可用作治疗剂(例如用于治疗神经炎症)的小韦荣氏球菌菌株A的细菌和微生物胞外囊泡(mEV)相关的方法和药物组合物。物胞外囊泡(mEV)相关的方法和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小韦荣氏球菌菌株作为神经炎性疾病的口服疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下的权益：2020年7月21日提交的美国临时申请序列号63/054,533以及2021年5月18日提交的美国临时申请序列号63/189,985，将其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]炎症是对感染或损伤的一种重要而适当的宿主反应。然而，这种反应的失调，导致持续或不适当的炎症，成为广泛病理过程的基础。总体而言，包括神经炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏、哮喘和败血症在内的炎性障碍是患病和死亡的主要原因。同样显而易见的是，低度慢性炎症是许多疾病的基础，包括2型糖尿病、癌症、心血管疾病和神经退行性变，这些疾病以前被认为不具有强烈的炎性组分。存在对识别用于治疗神经炎症的新型抗炎药的浓厚兴趣。

技术实现思路

[0004]本文提供了与某些小韦荣氏球菌菌株(Veillonella parvula)(例如，小韦荣氏球菌菌株A)(例如其治疗有效量)和/或其衍生物在治疗和/或预防疾病和障碍(例如神经炎性疾病(神经炎症)、神经系统变性疾病、神经肌肉疾病、和/或精神障碍)中的用途相关的方法和组合物。如本文所披露的，小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)细菌及它们的衍生物，例如微生物胞外囊泡(mEV)(例如，分泌型微生物胞外囊泡(smEV)或经加工的微生物胞外囊泡(pmEV))，或其任何组合，具有治疗效果并且可用于治疗和/或预防疾病或健康障碍(例如，神经炎性疾病、神经系统变性疾病、神经肌肉疾病、和/或精神障碍)。
[0005]目前治疗例如多发性硬化的神经炎性疾病的疾病调节策略包括例如S1P受体抑制剂(芬戈莫德(Gilenya))、Nrf2活化剂(Tecfidera)、或静脉内/皮下注射生物制剂(Ocrevus、那他珠单抗(Tysabri)、Copaxane、Avonex等)的免疫调节疗法。小韦荣氏球菌菌株A和/或其衍生物可以单独使用或与这些疗法中的一种组合用于神经炎症(例如，多发性硬化)。
[0006]在某些方面，本文提供了包含小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)细菌、小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)mEV(例如smEV和/或pmEV)或其任何组合的药物组合物。在一些实施例中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的小韦荣氏球菌细菌、小韦荣氏球菌mEV(例如smEV和/或pmEV)或其任何组合。
[0007]在一些实施例中，本文提供的药物组合物包含小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)细菌(例如，活细菌、被杀灭的细菌、减毒细菌)。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)mEV(例如smEV和/或pmEV)。例如，在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌smEV。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌pmEV。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌smEV和小韦荣氏球菌pmEV。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌细菌和小韦荣氏球菌mEV(例如smEV和/或pmEV)。例如，在
一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌细菌和小韦荣氏球菌smEV。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌细菌和小韦荣氏球菌pmEV。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌细菌、小韦荣氏球菌smEV、和小韦荣氏球菌pmEV。
[0008]在一些实施例中，本文提供的包含mEV的药物组合物可以含有smEV、pmEV或两者的组合。
[0009]在一些实施例中，小韦荣氏球菌菌株是与小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列(例如基因组序列、16S序列、和/或CRISPR序列)包含至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性(例如至少99.5％序列同一性、至少99.6％序列同一性、至少99.7％序列同一性、至少99.8％序列同一性、至少99.9％序列同一性)的菌株。
[0010]在一些实施例中，小韦荣氏球菌菌株是小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)。
[0011]在一些实施例中，药物组合物包含至少1x106、1x107、或1x108个菌落形成单位(CFU)的小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)完整细菌。在一些实施例中，药物组合物至少包含1x106、1x107、1x108、1x109、1x10
10
、1x10
11
、或1x10
12
个总细胞计数(TCC)的小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)完整细菌。TCC可以由库尔特计数器确定。
[0012]在一些实施例中，完整细菌可以是活细菌、被杀灭的细菌、减毒细菌、冻干细菌、或辐照(例如，UV或γ辐照)细菌。在一些实施例中，完整细菌是经辐照的(例如，经γ辐照)。
[0013]在一些实施例中，药物组合物包含来自小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)的分泌型mEV(smEV)。在一些实施例中，药物组合物包含小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)的经加工的mEV(pmEV)。
[0014]在一些实施例中，药物组合物包含pmEV，并且pmEV由活细菌产生。在一些实施例中，该pmEV产生自死细菌。在一些实施例中，该pmEV产生自已经经γ辐照、UV辐照、热灭活、酸处理或氧喷射的细菌。在一些实施例中，该pmEV产生自非复制型细菌。
[0015]在一些实施例中，药物组合物包含被冻干的(例如，该冻干的产物进一步包含药学上可接受的赋形剂)mEV(例如smEV和/或pmEV)。在一些实施例中，该mEV(例如smEV和/或pmEV)经γ辐照。在一些实施例中，该mEV(例如smEV和/或pmEV)经UV辐照。在一些实施例中，mEV(例如smEV和/或pmEV)经热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。在一些实施例中，该mEV(例如smEV和/或pmEV)经酸处理。在一些实施例中，该mEV(例如smEV和/或pmEV)经氧喷射(例如，以0.1vvm持续两小时)。
[0016]在一些实施例中，药物组合物包含剂量为约2x106至约2x10
16
个颗粒(例如，其中通过NTA(纳米颗粒跟踪分析)确定颗粒计数)的mEV(例如smEV和/或pmEV)。在一些实施例中，mEV(例如smEV和/或pmEV)剂量是约1x107‑
约1x10
15
个颗粒，例如，通过NTA测量。在一些实施例中，药物组合物包含剂量为约5mg至约900mg总蛋白(例如，其中总蛋白通过布拉德福德分析或BCA所确定)的mEV(例如smEV和/或pmEV)。
[0017]在某些方面，本文提供的药物组合物包含小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)微生物胞外囊泡(mEV)(例如smEV和/或pmEV)和小韦荣氏球菌(例如，小韦荣氏球菌菌株A)细菌。
[0018]在一些实施例中，药物组合物包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗神经炎性疾病、神经系统变性疾病、神经肌肉疾病和/或精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)细菌，其中该小韦荣氏球菌是与小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少90％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少95％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的16S序列同一性的菌株。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中的至少50％的细菌是小韦荣氏球菌菌株A。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中的至少90％的细菌是小韦荣氏球菌菌株A。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中的基本上全部的细菌是小韦荣氏球菌菌株A。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少1x 106菌落形成单位(CFU)的小韦荣氏球菌菌株A。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少1x 107菌落形成单位(CFU)的小韦荣氏球菌菌株A。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含至少1x 108菌落形成单位(CFU)的小韦荣氏球菌菌株A。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含活细菌。13.如权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含减毒细菌。14.如权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含被杀灭的细菌。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含冻干细菌。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含经辐照的细菌。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中该药物组合物包含经γ辐照的细菌。18.一种用于治疗神经炎性疾病、神经系统变性疾病、神经肌肉疾病和/或精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含由小韦荣氏球菌产生的分离的胞外囊泡(mEV)，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少90％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A
(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少95％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。20.如权利要求18所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。21.如权利要求18所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的16S序列同一性的菌株。22.如权利要求18所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)。23.如权利要求18所述的药物组合物，其中该药物组合物的至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％是mEV。24.如权利要求18
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含分泌型mEV(smEV)。25.如权利要求18
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含经加工的mEV(pmEV)。26.如权利要求18
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV包含pmEV，并且这些pmEV由已经γ辐照、UV辐照、热灭活、酸处理或氧喷射的细菌产生。27.如权利要求18
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV包含pmEV，并且这些pmEV由活细菌产生。28.如权利要求18
‑
27中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV被冻干(例如，冻干的产物进一步包含药学上可接受的赋形剂)。29.如权利要求18
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV经γ辐照。30.如权利要求18
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV经UV辐照。31.如权利要求18
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV经热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。32.如权利要求18
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV经酸处理。33.如权利要求18
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV经氧喷射(例如，以0.1vvm持续两小时)。34.如权利要求18
‑
33中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV的剂量为约2x 106至约2x 10
16
个颗粒(例如，其中通过NTA(纳米颗粒跟踪分析)确定颗粒计数)。35.如权利要求18
‑
34中任一项所述的药物组合物，其中这些mEV的剂量为约5mg至约900mg总蛋白(例如，其中总蛋白通过布拉德福德分析或BCA所确定)。36.一种包含小韦荣氏球菌微生物胞外囊泡(mEV)和小韦荣氏球菌细菌的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少90％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少95％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。38.如权利要求36所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A
(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。39.如权利要求36所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是与该小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)的核苷酸序列包含至少99％的16S序列同一性的菌株。40.如权利要求36所述的药物组合物，其中该小韦荣氏球菌是小韦荣氏球菌菌株A(ATCC保藏号PTA
‑
125691)。41.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总颗粒的至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌mEV。42.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总颗粒的至少、约、或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌细菌颗粒。43.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总蛋白的至少、约、或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌mEV。44.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总蛋白的至少、约、或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌细菌蛋白。45.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总脂质的至
少、约、或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌mEV。46.如权利要求36
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物中总脂质的至少、约、或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％为小韦荣氏球菌细菌脂质。47.如权利要求1
‑
46中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗神经炎性疾病。48.如权利要求1
‑
46中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗神经系统变性疾病。49.如权利要求1
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46中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗神经肌肉疾病。50.如权利要求1
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46中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗精神障碍。51.如权利要求1
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50中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗疾病，该疾病选自：脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、格林
‑
巴利综合征、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎、精神分裂症、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性视神经炎(AON)、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(NMO)、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、视神经炎、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)、自身免疫性脑炎、抗NMDA受体脑炎、拉斯穆森脑炎、儿童急性坏死性脑病(ANEC)、眼阵挛肌阵挛共济失调综合征、创伤性脑损伤、亨廷顿病、抑郁症、焦虑症、偏头痛、重症肌无力、急性缺血性中风、癫痫、突触核蛋白病、额颞痴呆、进行性非流畅性失语、语义性痴呆、点头综合征、脑缺血、神经性疼痛、自闭症谱系障碍、纤维肌痛综合征、进行性核上麻痹、皮质基底变性、系统性红斑狼疮、普里昂疾病、运动神经元疾病(MND)、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、肌张力障碍、特发性颅内高压、神经系统疾病、中枢神经系统疾病、周围神经系统疾病、运动障碍、脑病、周围神经病、和术后认知功能障碍。52.如权利要求1
‑
51中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物用于治疗疾病，该疾病选自：脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、多发性硬化、精神分裂症、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性视神经炎(AON)、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(NMO)、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、亨廷顿病、抑郁症、焦虑症、偏头痛、急性缺血性中
风、癫痫、突触核蛋白病、语义性痴呆、脑缺血、神经性疼痛、自闭症谱系障碍、周围神经病、运动神经元疾病(MND)、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、和纤维肌痛综合征。53.如权利要求1
‑
52中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物减少炎症，任选地神经炎症。54.如权利要求1
‑
53中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：伊夫罗生物科学公司，
类型：发明
国别省市：