嗜黏蛋白阿克曼氏菌在制备用于改善和治疗多发性硬化症药物中的应用制造技术

本发明专利技术保藏编号为CGMCC No.22793的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02可通过增强小胶质细胞活力，改善多发性硬化症导致的体重下降及神经功能损伤，抑制TLR4的表达从而减轻中枢炎症反应，可有效治疗和改善多发性硬化症，且上述效果经由体内及体外的相关实验证明。此外，所述保藏编号为CGMCC No.22793的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02不仅能够单独用于多发性硬化症的治疗，还可以与其他微生物、炎性介质调节剂等DMTs药物联合应用，显著提高综合疗效，减轻DMTs药物的副作用，提高患者的生活质量。这预示嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06菌和AM02菌具有治疗多发性硬化症的前景，具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
嗜黏蛋白阿克曼氏菌在制备用于改善和治疗多发性硬化症药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体而言，涉及嗜黏蛋白阿克曼氏菌在制备改善和/或治疗多发性硬化症的药物中的应用。

技术介绍

[0002]多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，以多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成为主要病理学特点，常见损伤部位位于脑室周围、视神经、脑干、小脑和脊髓等。患者常可见单个或多个肢体瘫痪、深浅感觉障碍、视力下降、眼肌麻痹、复视、共济失调等症状体征。MS通常发生在20～40岁人群，是年轻人致残的主要病因。MS的发病机制较为复杂，涉及固有免疫和适应性免疫等诸多过程，目前认为MS的发病可能与自身免疫反应、病毒感染、个体遗传和环境等多方面因素有关，其中，主流观点认为是由免疫细胞引起的炎症所致的中枢神经细胞轴突损伤所致(Aloisi F.Immune function of microglia[J].Glia,2001,36(2):165
‑
179)。
[0003]多发性硬化症(MS)在临床上主要分为三大类，即：原发进展型多发性硬化症(PPMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)和复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。其中，80％～85％的MS患者属于RRMS，且超过50％的RRMS患者在10～15年后病症呈缓慢进行性加重，即进展为SPMS。原发进展型多发性硬化症(PPMS)在MS患者中约占10％，病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。
[0004]MS的治疗总体上分为急性期治疗和缓解期治疗。对于急性期的治疗以减轻症状，缩短病程及防治并发症为主，尤其针对具有神经及功能损伤的患者，应及时予以药物治疗。急性期治疗，无论其分型情况，目前共识主要推荐的一线治疗是大剂量糖皮质激素冲击，控制炎症反应，减少神经炎性损伤，这在临床上已基本普及。
[0005]缓解期治疗以调节免疫、修护损伤神经、控制疾病进展为主，其中，疾病修饰治疗(Disease Modifying Therapies，DMTs)是缓解期推荐的治疗方法，也是目前MS治疗方面关注的热点。其根据药物作用机理可分为5类，即：以干扰素β、醋酸泼尼松等为代表的炎性介质调节剂；以芬戈莫德(gilenya)、西尼莫德、那他珠单抗为代表的免疫细胞迁移抑制剂；以克拉屈滨、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗为代表的细胞耗竭/诱导治疗策略；以醋酸格拉默(glatiramer acetate)、醋酸格拉替雷等为代表的免疫耐受疗法；以特立氟胺和富马酸二甲酯为代表的细胞内反应调节剂。
[0006]中枢及肠道免疫系统、肠道菌群、各层次神经系统和相关内分泌系统等几部分相互之间形成作用网络，组成脑肠菌轴，其中，各层次神经系统对肠道进行调控，使肠道菌群与脑之间通过脑肠轴形成双向调控。研究发现肠道菌群可影响脑功能并且促进神经系统疾病的发生、发展，包括多发性硬化症、抑郁症、神经发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病等。
[0007]肠道的黏膜层在免疫应答中发挥重要作用，其作为外来病原体及抗原物质侵入和定植的主要场所，通过联合存在于其中的淋巴组织共同组成机体免疫的第一道防线，起到
黏膜屏障的作用。消化道作为体内最大的免疫组织，在病理状态下，当肠黏膜屏障受到损伤，病原微生物更容易穿过肠黏膜进入体内而导致疾病。而肠道共生细菌在肠道稳态中起着重要作用，并对肠道完整性具有一定的保护作用，因此，采用益生菌治疗多发性硬化症等神经系统性疾病成为近年来研究的热点。
[0008]近年来，研究发现MS与Akkermansia丰度密切相关，患有MS的患者及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中均发现高丰度的Akkermansia muciniphila(Berer K,Gerdes LA,Cekanaviciute E,et al.2017.Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice.Proc Natl Acad Sci USA.114(40):10719
–
10724；KivisAkk P,Pierre IV,Hrishikesh L,et al.2018.A probiotic modulates the microbiome and immunity in multiple sclerosis.Ann Neurol.83(6):1147
‑
1161；Al
‑
Ghezi ZZ,Busbee PB,Alghetaa H,et al.2019.Combination of cannabinoids,delta
‑9‑
tetrahydrocannabinol(THC)and cannabidiol(CBD),mitigates experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)by altering the gut microbiome.Brain Behav Immun.82:25
‑
35)。然而，最新的研究得出不一样的结果，发现Akkermansia muciniphila中的某些亚型在小鼠中具有抑制CD4+或CD8+T细胞中RORγT和IL
‑
17A的表达，并改善小鼠EAE症状的作用(Cox LM,Maghzi AH,Liu S,et al.2021.The gut microbiome in progressive multiple sclerosis.Ann Neurol.89(6):1195
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1211.)。因此，MS患者中Akkermansia丰度的增加可能是一种补偿作用。因此，进一步研究和开发嗜黏蛋白阿克曼氏菌在预防和/或治疗多发性硬化症中的应用是有必要的。

技术实现思路

[0009]针对上述问题，本专利技术的目的是提供两种嗜黏蛋白阿克曼氏菌在改善和/或治疗多发性硬化症中的应用。本专利技术人意外地发现，嗜黏蛋白阿克曼氏菌特别是保藏编号为CGMCC No.22793的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02，可通过增强小胶质细胞活力，改善多发性硬化症导致的体重下降及神经功能损伤，抑制TLR4的表达从而减轻中枢炎症反应，有效改善和治疗多发性硬化症。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供嗜黏蛋白阿克曼氏菌在制备治疗和/或改善多发性硬化症的产品中的应用；
[0012]所述嗜黏蛋白阿克曼氏菌是保藏编号为CGMCC No.22793的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02中的至少一种。
[0013]在一些实施例中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.嗜黏蛋白阿克曼氏菌在制备治疗和/或改善多发性硬化症的产品中的应用；所述嗜黏蛋白阿克曼氏菌是保藏编号为CGMCC No.22793的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02中的至少一种。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述嗜黏蛋白阿克曼氏菌是嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02或嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM06的活菌、形态结构完整的灭活菌或形态结构不完整的灭活菌、活菌裂解液中的一种，两种或更多种。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述嗜黏蛋白阿克曼氏菌是嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02或AM06的活菌体，经过基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02或AM06，嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02或AM06的裂解物，嗜黏蛋白阿克曼氏菌AM02或AM06液体培养上清液中的一种，两种或更多种。4.根据权利要求1
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3任一项所述的应用，其特征在于，所述多发性硬化症包括原发进展型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症和复发缓解型多发性硬化症。5.根据权利要求1
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3任一项所述的应用，其特征在于，所述多发性硬化症是复发性多发性硬化症。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述复发性多发性硬化症是急性单相型、复发缓解型、慢性进展型和迁延复发型多发性硬化症中...

【专利技术属性】
技术研发人员：常磊，易晓敏，常秀娟，李平，智发朝，
申请(专利权)人：广州知易生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：