一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用。本发明专利技术通过使用人体内源性肠道细菌单菌口服制剂，联合免疫检查点抑制剂，由内源性肠道菌刺激产生的抗肿瘤免疫保护反应，显著增强免疫检查点抑制剂对多个瘤种的药效，且安全性更好，延长癌症患者整体存活时间，提高癌症免疫治疗人群的响应率，扩大癌症免疫治疗的受益肿瘤患者人群。癌症免疫治疗的受益肿瘤患者人群。癌症免疫治疗的受益肿瘤患者人群。

【技术实现步骤摘要】
一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用
[0001]本申请是申请号为202110939699.8、申请日为2021年08月16日、专利技术名称为“一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及癌症治疗
，具体地，涉及一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用。

技术介绍

[0003]恶性肿瘤是目前全球面临的最大问题之一，在每年引发死亡的各类致死因素中，恶性肿瘤位居首位。常规治疗方案，如手术治疗，放疗和化疗，很难将肿瘤细胞完全清除，复发率高，且放化疗等治疗手段因靶向性不强，在杀死肿瘤细胞的同时对正常的细胞也具有杀伤作用，对患者造成很大的伤害，严重影响患者生活质量。
[0004]相比于常规疗法，肿瘤免疫疗法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统，通过调节和激活人体免疫系统，依靠自身免疫机清除肿瘤细胞，包括转移至远处的肿瘤细胞，对正常细胞毒副作用小，极大改善晚期恶性肿瘤患者的预后和生活质量。
[0005]目前肿瘤免疫疗法多种多样，其中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)疗法通过阻断被肿瘤细胞劫持的免疫抑制通路(如PD
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L1/PD
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1和CTLA
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4/B7
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1)来重新活化T细胞，重新激活机体的免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除能力，具有疗效好，反应持久的优势，开创了肿瘤治疗的新时代。ICIs疗法在因缺乏治疗选择的多种肿瘤类型的应用中引发了癌症治疗的变革，成为癌症治疗的新里程碑。
[0006]目前，接受ICIs治疗的患者在治疗中断仍后可长期缓解，为某些患者增加了治愈希望。尤其在黑色素瘤患者中，患者可以实现完全缓解，即所有可见肿瘤转移灶完全消失。ICIs单药在患者中响应率低的问题成为其目前发展和应用的最大瓶颈，能够在单药ICIs治疗中到达完全缓解的患者仅占有20％～40％，亟需开发增效免疫检查点抑制剂功效的联合策略。目前主流的联合策略包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段与ICIs的联合疗法，可产生协同作用，增强ICIs的持久性和疗效，克服ICIs的响应率低的问题。尽管这些联合疗法可在一定程度上提高ICIs的疗效和响应率，但通常毒性也会随之增加。
[0007]在众多联合疗法中，通过操纵内源性肠道微生物辅助ICIs治疗的多项研究成为肿瘤治疗领域中的里程碑事件。肠道是人体内最大的淋巴器官，存在超过70％的T细胞，是绝多数记忆T细胞的居住地。寄居于肠道的肠道菌群通过与肠道免疫器官的相互作用促进人体免疫系统的发育，平衡并奠定人体的免疫基调。对于人体的防御系统和免疫系统来说，细菌和肿瘤均为“非己”，因此人体在对细菌和肿瘤的免疫反应中使用了同一套防御机制，肠道内源性细菌刺激的免疫反应同时具有抗肿瘤的潜能。基于这一肠道菌群的抗肿瘤免疫交叉理论及某些肠道细菌自身分泌的的溶瘤酶，细菌治疗肿瘤已有数百年的历史。值得注意的是，由肠道内源性细菌诱导产生的抗肿瘤效应来源于机体自身免疫反应，相对于放化疗的联合疗法，具有较高的安全性和较小的毒副作用。
[0008]近期两项临床研究报道，接受ICIs治疗响应(达到部分缓解或完全缓解)患者的粪菌移植可使ICIs无响应的难治性转移性黑色素瘤患者达到部分或完全缓解(Baruch E N,Youngster I,Ben
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Betzalel G,et al.Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy
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refractory melanoma patients[J].Science,371.以及Davar D,Dzutsev A K,Mcc Ulloch J A,et al.Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti
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PD
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1 therapy in melanoma patients[J].Science,2021,371(6529):595
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602.)，且无毒副作用，力证了内源性肠道微生物对ICIs疗法的增效作用。粪菌移植成分复杂，在粪菌移植中发挥功效的是肠道微生物整体，且肠道菌群受环境，饮食及生活方式等的影响很大，无法获取持续稳定的供体粪菌来源限制了粪菌移植ICIs联合免疫疗法在临床中的应用。因此鉴定可标准化量化生产的成分单一的抗肿瘤肠道菌成为解决这一问题的关键。在一项最新研究中(Mager LF,Burkhard R,Pett N,Cooke NCA,Brown K,Ramay H,Paik S,Stagg J,Groves RA,Gallo M,Lewis IA,Geuking MB,McCoy KD.Microbiome
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derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy.Science.2020 Sep 18；369(6510):1481
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1489.)，研究人员从ICIs治疗的肠癌小鼠模型中分离出三种细菌：假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)和欧陆森氏菌(Olsenella species)。这3种特殊细菌分别联合免疫检查点抑制剂可在4种小鼠癌症模型中增强ICIs的疗效。进一步研究发现，其中假长双歧杆菌可通过其代谢产物肌苷来发挥ICIs的增效作用。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用，本专利技术涉及一种增效免疫检查点抑制剂疗效的联合疗法，适用于一种或多种肿瘤，以及适用于所述方法的活性全细胞芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)，其中癌症免疫治疗涉及免疫检查点抑制剂疗法，目的是增强癌症免疫治疗的抗肿瘤药效，延长癌症患者整体存活时间，提高癌症免疫治疗人群的响应率，扩大癌症免疫治疗的受益肿瘤患者人群。
[0010]本专利技术给出的治疗方法，针对常规疗法的缺点：毒副作用大、易转移复发、持续时间短、生存期短、和生活质量差，有明显的改善；针对免疫检查点单药疗法的缺点：作用瘤种范围有限和药物响应人群少，有明显的改善；针对免疫检查点联合放化疗疗法的缺点：毒副作用大和药物响应人群少，有明显的改善。
[0011]本专利技术给出的治疗方法针对以下患者都有很好的治疗效果：治疗不可手术，无可用靶向药物，放疗，化疗等无效的肿瘤患者；治疗单药免疫检查点抑制剂无效或耐药(原发性、适应性和获得性耐药)的肿瘤患者；治疗免疫检查点抑制剂联合放疗、化疗、靶向治疗无效或耐药(原发性、适应性和获得性耐药)的肿瘤患者。
[0012]为了实现上述目的，本专利技术是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种细菌在肿瘤治疗上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌菌种属于别样杆菌属(Alistipes)，即，所述细菌菌种的16S rDNA序列与别样杆菌属(Alistipes)的16S rDNA序列具有至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或100％的一致性。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌为一个或多个属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌的菌种或菌株的组合。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌为芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)，其包含的16S rDNA序列，其与芬氏别样杆菌菌种(Alistipes finegoldii)的16S rDNA序列具有至少99％的一致性。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)，其包含的16S rDNA序列，与芬氏别样杆菌菌株DSM17242(Alistipes finegoldii DSM17242)的16S rDNA序列具有至少99.5％或100％的一致性。7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)为一个或多个芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)菌株的组合。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)中亚种分类的菌株名称为：Alistipes finegoldii DSM 17242、Alistipes finegoldii D53t1_180928_D3、Alistipes finegoldii 2789STDY5834947、Alistipes finegoldii1001713B170207_170306_H2、Alistipes finegoldii DFI.2.31、Alistipes finegoldii BIOML
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A1、Alistipes finegoldii DFI.2.16、Alistipes finegoldii DFI.2.10、Alistipes finegoldii aa_0143、Alistipes finegoldii 2789STDY5608890、Alistipes finegoldii MGBC116453、Alistipes finegoldii COPD076、或Alistipes finegoldii UBG195中的一个或几个的组合。9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述芬氏别样杆菌菌株为以下菌株的中的一个或几个的组合：保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中心，保藏号为DSM 17242的芬氏别样杆菌；保藏于日本JCM菌种保藏中心，保藏号为JCM16770的芬氏别样杆菌；保藏于韩国KCTC菌种保藏中心，保藏号为KCTC 15236的芬氏别样杆菌；保藏于芬兰赫尔辛基厌氧菌参考实验室，保藏号为AHN 2437的芬氏别样杆菌；保藏于瑞典CCUG菌种保藏中心，保藏号为CCUG46020的芬氏别样杆菌；保藏于法国CIP菌种保藏中心，保藏号为CIP107999的芬氏别样杆菌。保藏于中国广东省微生物菌种保藏中心，保藏号为GDMCC 1.2324的芬氏别样杆菌。10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌，包括细菌活菌、细菌衍生物、或细菌代谢产物中的一种或几种。11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述细菌活菌为完整细菌。12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述细菌活菌为整活力菌。13.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述细菌代谢物包括细菌制备和储存过
程中以及在哺乳动物胃肠道转运过程中作为细菌生长、生存、留滞、转运或存在的结果由所述细菌产生或修饰的所有分子。14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述细菌代谢物包括所有有机酸、无机酸、碱、蛋白质和肽、酶和辅酶、氨基酸和核酸、碳水化合物、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、维生素、所有生物活性化合物、含有无机成分的代谢物以及所有小分子，例如含氮分子或含亚硫酸分子。15.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述细菌衍生物，包括细菌组成成分和遗传物质及其相关成分，其实例包括细菌细胞膜，菌毛，鞭毛，LPS，核酸物质等来源于细菌的成分。16.根据权利要求1到15任一所述的应用，其特征在于，同时或分别施用属于别样杆菌属(Alistipes)的细菌和免疫检查点抑制剂。17.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗肿瘤为肿瘤缩小或稳定、总生存时间延长、无恶化生存期延长、生活质量改善。18.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为腺瘤、恶性肿瘤和腺癌，其中肿瘤按照组织来源或细胞名称分类，包括：肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多形成性胶质细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肾嫌色细胞癌、混合肾癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃癌、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤和软组织肉瘤中的一种或几种。19.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为恶性肿瘤、转移性肿瘤或非转移性肿瘤。20.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在此所述肿瘤包括恶性、转移性和非转移性类型；包括癌症的任何阶段。21.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体的阻断剂的一种或多种的组合。22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，T细胞负性共刺激(共抑制)分子和/或它们各自的配体选自CTLA
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4、PD
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1、PD
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L1、PD
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L2、B7
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1、B7
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2、B7
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H3、B7
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H4、B7
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H6、A2AR、IDO、TIM
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3、BTLA、VISTA、TIGIT、LAG
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3、CD40、KIR、CEACAM1、GARP、PS、CSF1R、CD94/NKG2A、TDO、TNFR、DcR3。23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述T细胞负性共刺激(共抑制)分子的配体的阻断剂选自纳武利尤单抗、伊匹单抗、帕博利珠单抗、阿托珠单抗、阿特朱单抗、卡瑞珠丽单抗、替雷丽珠单抗、度伐利尤单抗、曲美木单抗、斯巴达珠单抗、阿维鲁单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、西米普利单抗、MGA012、MGD013、MGD019、恩比利珠单抗、MGD009、MGC018、MEDI0680、PDR001FAZ053、TSR022、MBG453、relatlimab、LAG525、IMP321、REGN3767、培西达替尼、LY3022855、FPA008、BLZ945、GDC0919、艾帕斯塔、indoximid、BMS986205、CPI
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444、MEDI9447、PBF509、利瑞路单抗或其中任意几种的组合；优选地，其中所述阻断剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、西米普利单抗或其中任意几种的组合。
24.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于PD
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1/PD
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L1信号通路和/或PD
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1/PD
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L2信号通路的抑制剂，其中PD
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1是指程序性细胞死亡蛋白1，PD
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L1(B7
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H...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐瑞华，赵霞，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：