一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于兽药制剂制备领域，涉及一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。采用联合固体分散体和湿法制粒压片技术生产。按W/W计：恩诺沙星2.5～15.0％，固体分散体材料5.0～60.0％，粘合剂1.0～5.0％，稀释剂20.0～35.0％，矫味剂10.0％～30.0％和润滑剂0.2％～2.0％。利用固体分散体掩味,可提高药物溶解性和湿法制粒压片的缺陷，克服了恩诺沙星在肠道偏中性环境溶解度小和片剂溶出缓慢的不足，有效改善猪对恩诺沙星的适口性，避免因恩诺沙星的苦味而出现拒食的现象。相较预混剂和颗粒剂给药更加精准。本发明专利技术的片剂可防治宠物细菌性肠炎、支原体肺炎和猪沙门氏菌病及增生性肠炎等消化道疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法
本专利技术属于兽药制剂制备
，具体涉及一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。
技术介绍
恩诺沙星作为动物专用的新型氟喹诺酮类药物，因其对多种单胃动物的口服生物利用度高，体内分布广泛，消除半衰期长等优点在兽医临床被广泛用于克雷伯菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、沙门氏菌、支原体、衣原体、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌等菌引起感染的治疗。目前，国内上市的恩诺沙星剂型有恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星粉、恩诺沙星混悬液、恩诺沙星片、恩诺沙星注射液。其中恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星混悬液只供畜禽用，恩诺沙星粉仅供水产用、恩诺沙星片供宠物和禽使用。因恩诺沙星苦味极大，口服易被味觉敏感的动物拒食，目前对猪只有恩诺沙星注射液。而在规模化养殖的今天，口服给药无疑是临床最受欢迎的给药方式。同时，恩诺沙星见光也易降解。这无疑严重制约了恩诺沙星在动物疾病防治方面的应用，也加大了运输和生产中人力物力的投入。虽然有很多关于恩诺沙星掩味剂型的报道，但是其实用性均不是很令人满意。如专利技术专利公开号CN103239422中制备无味恩诺沙星需要冷冻干燥，该工艺成本高昂，并不适合兽药的大规模生产。专利技术专利公开号CN107412189A中提到用环糊精包合的技术和包衣技术来制备掩味的恩诺沙星可溶性粉，其工艺中需要采用离心的方法来分离包合物，这在兽药的大规模生产中无疑是难以实现的。此外，虽然有专利提出其可制备出适口性好的恩诺沙星的剂型，但因缺乏动物采食试验，其实际效果难以定论(专利技术专利公开号CN102319181，专利技术专利公开号CN104473879，专利技术专利公开号CN110613698A)。在此前的研究中，申请人及其团队成功研制出一种恩诺沙星掩味缓释颗粒，与市售的可溶性粉相比，其相对口服生物利用度高达263.9％(专利技术专利公开号CN109394727A)。这种体内动力学无疑更有利于肺部及全身感染的治疗。而肠道细菌性疾病在猪的养殖中仍是较为常见，如沙门氏菌、胞内劳森菌、大肠杆菌所致的肠道感染仍给猪养殖业带来了巨大的经济损失。据报道，恩诺沙星对沙门氏菌、胞内劳森菌、大肠杆菌均具有较好的抗菌活性，而且治疗肠道感染口服无疑时最优的给药途径。因此，研发出一种在肠道中药物浓度高的、针对猪常见肠道病原菌感染的恩诺沙星口服剂型是十分必要的。固体分散体是指药物以晶体或者无序的状态溶解或者分散于载体材料中。其在提高药物溶解性，实现药物缓、控释以及掩盖药物的不良气味，增加药物适口性和提高药物稳定性等方面有显著优势。同时，常用的将药物与载体材料制成固体分散体的方法包括热熔法和溶剂挥发法，其操作简单、易于掌握。而且随着流化床及喷雾干燥装置在药厂的普及，一步获得药物的固体分散体粉末已成为可能，这就有利于进一步的制剂处理(如制粒、压片、包衣和胶囊填充等)。该方法操作简单、易于工业化生产的固体分散体在改善兽药的性质及体内动力学方面极具应用前景。本专利技术以棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸、山萮酸中的一种或其组合为固体分散体材料，以羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟甲基纤维素中的一种或其组合为粘合剂，以糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或其组合为稀释剂，以蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸、麦芽糖中的一种或其组合为矫味剂，以滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或其组合为润滑剂。利用热熔法制得恩诺沙星固体分散体，将恩诺沙星固体分散体粉碎得到粉末后，再将稀释剂、矫味剂和粘合剂与固体分散体粉末混合经湿法制粒制得压片用颗粒，将所得颗粒压片后制得一种兽用恩诺沙星风味片剂。本专利技术巧妙结合了固体分散体技术和传统的湿法制粒压片两种技术的优点，不仅显著改善了恩诺沙星的适口性，制备出了可用于动物口服给药的恩诺沙星新型风味片剂，而且显著提高了恩诺沙星在模拟肠液(pH＝6.8)中的溶解度，使得所制的恩诺沙星风味片在肠道中可快速溶出，保证了其在肠内容物中浓度可快速达到抑菌浓度以上，这无疑将有助于恩诺沙星在临床中对动物肠道细菌性感染的防治。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有良好顺应性和适口性的，在动物肠道溶出度高的兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。本专利技术以药物在固体分散体载体材料中的溶解度为指标(例如加热条件：100℃，30min)，对固体分散体载体材料的种类进行了筛选。采用差示量热扫描和X射线的方法，对恩诺沙星与所选辅料的相容性进行了考察，确保了组方的合理性。本专利技术采用单因素方法，以猪的日采食量和在模拟肠液中的最大溶解度为指标对载体材料的用量进行了筛选，本专利技术以片剂的密度为指标对矫味剂的用量进行了筛选，以压片时进料是否流畅对润滑剂的用量进行了筛选，以片子成形情况对上冲压力进行的筛选。成功研制出一种配方合理，工艺简单，质量安全的兽用恩诺沙星风味片剂。该制剂的崩解时限，片重差异，干燥失重，体外溶出度等技术指标均符合《中国兽药典》对片剂的相关规定。本专利技术的兽用恩诺沙星风味片剂在高温、高湿、强光照条件下10d降解不超过3％，其适口性良好，可用于猪的口服给药。本专利技术提供的一种适口性好、溶出快的兽用恩诺沙星风味片剂，显著减小了恩诺沙星的苦味，提高动物对恩诺沙星的顺应性以及恩诺沙星在猪肠道偏中性环境中的溶出速度，将有利于恩诺沙星在临床中对动物肠道细菌性感染的治疗。本专利技术的技术方案：本专利技术以棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸、山萮酸中的一种或其组合为固体分散体载体材料；以羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟甲基纤维素中的一种或其组合为粘合剂；以糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或其组合为稀释剂；以蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸、麦芽糖中的一种或其组合为矫味剂；以滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或其组合为润滑剂。利用热熔冷却固化法先制得恩诺沙星固体分散体，再往制得的恩诺沙星固体分散体粉末中加入稀释剂、矫味剂、粘合剂，经湿法制粒制得用于压片颗粒，将润滑剂与压片颗粒混合均匀后由压片机压片制得恩诺沙星风味片剂。本专利技术创新性地利用固体分散体技术掩味，可提高药物溶解性和湿法制粒压片技术利于工业生产的优点，本专利技术既克服了恩诺沙星在肠道偏中性环境溶解度小和片剂溶出缓慢的缺陷，又能有效改善恩诺沙星对猪等动物的适口性，避免因临床使用因恩诺沙星的苦味而出现拒食的现象，所研发的片剂还有给药精准的优点。具体地，本专利技术详细的技术方案为：专利技术人提供了一种兽用恩诺沙星风味片剂，通过药物固体分散体技术和湿法制粒压片相结合的方法制得成品；其中所述片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成为：(1)恩诺沙星2.5～15.0％；(2)固体分散体材料5.0～60.0％；(3)粘合剂1.0～5.0％；(4)稀释剂20.0～35.0％；(4)矫味剂10.0％～30.0％；(5)润滑剂0.2％～2.0％；其中：所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；...

【技术保护点】
1.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述的片剂是通过如下步骤制备得到，该片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：/n(1)恩诺沙星2.5～15.0％；/n(2)固体分散体材料5.0～60.0％；/n(3)粘合剂1.0～5.0％；/n(4)稀释剂20.0～35.0％；/n(5)矫味剂10.0％～30.0％；/n(6)润滑剂0.2％～2.0％；/n其中：/n所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；/n所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；/n所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和晶纤维素中的一种或其组合；/n所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；/n所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合；/n按以下步骤制备：/n1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；/n2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；进一步用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；/n3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；/n4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小的颗粒；/n5)将步骤4)所得颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。/n...

【技术特征摘要】
1.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述的片剂是通过如下步骤制备得到，该片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)固体分散体材料5.0～60.0％；
(3)粘合剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～35.0％；
(5)矫味剂10.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.2％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；进一步用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。


2.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星3.0～12.0％；
(2)固体分散体材料20.0～55.0％；
(3)粘合剂2.0～5.0％；
(4)稀释剂25.0～35.0％；
(5)矫味剂15.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.4％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、氯化钠和苹果酸中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将所得恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤(4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。


3.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星5.0％；
(2)固体分散体材料50.0％；
(3)粘合剂3.0％；
(4)稀释剂21.0％；
(5)矫味剂20.0％；
(6)润滑剂1.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯和山萮酸中的一种；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟甲基纤维素中的一种；
所述的稀释剂选自糊精和微晶纤维素中的一种；
所述的矫味剂选自氯化钠和苹果酸中的一种；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即得恩诺沙星风味片剂。


4.一种兽用恩诺沙星风味片剂的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄玲利，谢书宇，周凯翔，米坤，潘源虎，瞿玮，刘振利，谢长清，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42