【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】耐胃液的控释口服剂型相关申请本申请要求2017年6月21日递交的第62/523204号美国临时专利申请的优先权和权益。此临时专利申请的内容整体通过援引加入本文中。专利
本公开总体上涉及降低用被称为1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)的化合物治疗的患者发生QT延长的风险的口服耐胃液(gastro-resistant,GR)的控释(CR)剂型，以及涉及这些剂型用于治疗精神分裂症和其他疾病的用途。
技术介绍
QT间期是心室去极化与复极化之间的持续时间的量度。QT间期的延长被称为QT延长，会导致发生室性心律失常(包括扭转型室性心动过速(TdP))的风险增加。由于已经表明多种药物会诱导QT延长，因此新药的开发通常包括对其QT延长可能性的评估。MinervaNeurosciences，Inc.(Waltham,MA)正在开发一种代号为MIN-101的研究药物，即鲁潘立酮盐酸盐(roluperidonehydrochloride)，用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。MIN-101(之前称CYR-101和MT-210)中的活性成分的化学名为17H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)。以下式I示出游离碱的结构(化合物(I))：如第9458130号美国专利(其内容整体通过援引加入本文)中所公开，已经观察到...
【技术保护点】
1.耐胃液(gastro-resistant)的控释剂型，其包含：/ni.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及/nii.至少一种控释剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170621 US 62/523,2041.耐胃液(gastro-resistant)的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
2.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时至约22小时的Tmax。
3.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg至8mg、8mg至16mg、16mg至32mg、32mg至40mg、40mg至64mg、64mg至80mg或者80mg至100mg。
4.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。
5.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、8mg、16mg、24mg、32mg、40mg、64mg、80mg、96mg或100mg。
6.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约68h*ng/mL。
7.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的Cmax小于约16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、21ng/mL、22ng/mL或23ng/mL。
8.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约75h*ng/mL至约350h*ng/mL或约100h*ng/mL至约300h*ng/mL。
9.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
10.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约50、60、70、80、90、100、110、120或130h*ng/mL。
11.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的Cmax小于约36ng/mL或小于约25ng/mL。
12.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约200h*ng/mL至约600h*ng/mL。
13.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL或者低于2.5ng/mL的Cmax。
14.前述权利要求中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型是片剂，所述片剂包含片芯片(coretablet)和肠溶包衣。
15.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及控释剂。
16.权利要求15的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片还包含填充剂、助流剂和润滑剂。
17.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、控释剂、填充剂、助流剂和润滑剂。
18.权利要求15至17中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的控释剂包含一种或多种羟丙甲纤维素。
19.权利要求15至18中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的控释剂包含(i)粘度为约15毫帕斯卡-秒(mPa·s)至约100mPa·s的低粘度羟丙甲纤维素与(ii)粘度为约100000mPa·s的高粘度羟丙甲纤维素的混合物，其中所述低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素各自为控释级或持续释放级，并且还具有甲氧基含量为19.0％至24.0％以及羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％的特征。
20.权利要求16或17的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的助流剂是无水胶态二氧化硅。
21.权利要求16或17的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的润滑剂是硬脂酸镁。
22.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的肠溶包衣包含至少一种溶出性质大于pH5.5、6.0或6.5的聚合物控释剂，以及抗粘剂。
23.权利要求22的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的肠溶包衣进一步包含增塑剂。
24.权利要求22或23的耐胃液的控释剂型，其中所述聚合物控释剂包含EudragitL30D55。
25.权利要求22或23的耐胃液的控释剂型，其中所述抗粘剂是PlasacrylHTP20。
26.耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(90SHK15M100SR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100MCR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的EudragitL30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的PlasacrylHTP20。
27.权利要求26的耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(90SHK15M100SR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100MCR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％的硬脂酸镁；
约5％w/w的EudragitL30D55；以及
约1％w/w的PlasacrylHTP20。
28.耐胃液的控释剂型，其包含：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·萨乌德，R鲁斯林格，S·维尔纳，N·诺埃尔，E·格奥尔吉，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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