一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。本发明专利技术所述的药物组合物将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素混悬分散于水溶性淀粉溶液中，并进行喷雾干燥后与药学上可接受的辅料进行混合，压片。所制备的片剂具有溶出度好、稳定性高等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
枸橼酸莫沙必利为消化道促动力剂，是选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂。其作用原理通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动。枸橼酸莫沙必利片是由日本住友制药株式会社研制的消化道促动力剂，1998年首次在日本获批上市，商品名为上市剂型包括片剂及颗粒剂。2000年，日本住友株式会社获准在中国进口上市枸橼酸莫沙必利片及颗粒剂，商品名为迄今为止，枸橼酸莫沙必利主要在亚洲及南美洲等多个国家上市，并已成为中国慢性胃病专家推荐的治疗慢性胃病伴随的消化道不良症状的主要药物之一。2006年，住友的颗粒剂批准文号在国内注销不再上市，目前在国内仅上市片剂，规格为5mg(以无水枸橼酸莫沙必利计)。国内仿制药或新药剂型包括片剂、胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片、滴丸剂、口服溶液等。枸橼酸莫沙必利为白色或类白色结晶性粉末，其化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸二水合物，结构式如下：分子式：C21H25ClFN3O3·C6H8O7·2H2O分子量：650.05枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，为低溶解药物。因此药物成分在制剂中的溶出速率快慢对药物体内生物利用度高低的影响只为关键。经研究发现国内现有已上市含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸二水合物组合物的片剂在pH6.8缓冲盐介质中溶出普遍偏低(45min溶出不到60％)。同时制剂稳定性考察过程中有关物质增长显著，制剂稳定性差。CN101816639B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体，然后进行进一步加工成片剂，工艺较为复杂。CN101273973B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。该专利技术制备的片剂可快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。CN104188927A公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。该专利技术采用枸橼酸作为增溶剂，但是由于枸橼酸熔点低，压片过程中容易粘冲，增加了工艺制备难度。
技术实现思路
针对现有专利技术的不足，本专利技术意在提供一种工艺简便可行，同时溶出度、稳定性均满足要求的制剂组合物。经大量研究发现：当枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素充分接触后可显著提高枸橼酸莫沙必利在pH6.8缓冲盐介质中的溶解度。并且将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素分散混悬于水溶性淀粉溶液中进行喷雾干燥后，所得颗粒可获得在pH6.8缓冲盐介质中更高的溶解度水平。将上述喷雾干燥所得颗粒进一步与药学上可接受的辅料进行混合，压片，制得溶出度高、有关物质稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。本专利技术具体通过如下技术实现：一种枸橼酸莫沙必利片剂，由如下方法制备：低取代羟丙纤维素分散在水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液。将上述混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒。然后将此含药颗粒与药学上可接受的辅料混合，压片。在一些实施方式中，上述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比为1:0.5～6，优选为1:2～3.5。在一些实施方式中，上述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比为1:0.2～3，优选为1:0.3～1。具体地，在一些实施方式中，前述枸橼酸莫沙必利片剂及其子集，其中所述的药学上可接受的辅料为填充剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合；更具体地，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为乳糖、玉米淀粉，崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。在一些实施方式中，本专利技术所提供的枸橼酸莫沙必利片剂，其中所述的枸橼酸莫沙必利粒径为D90＜60μm。本专利技术的一些优选的制备枸橼酸莫沙必利片剂的实施方式中，其中含药颗粒的制备包括以下步骤：将低取代羟丙纤维素分散在温度为40-60℃的水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌10min以上使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒。更优选地，所述的含药颗粒，其特征在于颗粒分布在60-80目筛网的物料重量占比不少于80％。与现有技术相比，本专利技术制备工艺简单，药物溶出迅速，片剂有关物质稳定，适合工业化生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。各实施例的处方组成如下表：表一实施例1-4采用以下方式制备：称取处方量低取代羟丙纤维素，充分搅拌分散于按处方量配制好的水溶性淀粉溶液中，继续将处方量枸橼酸莫沙必利搅拌分散于上述混悬液中，得三者混悬液。对所得混悬液进行流化床喷雾干燥，制得含枸橼酸莫沙必利的颗粒。将此颗粒与乳糖、玉米淀粉及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入硬脂酸镁外加总混，压片。对比实施例1采用以下方式制备：将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素、乳糖、玉米淀粉于高速混合湿法制粒机中预混10min后，用水溶性淀粉水溶液粘合剂进行加浆制粒。软材用20目筛网湿整粒后用流化床进行干燥。所得颗粒经16目筛网整粒后加入交联羧甲基纤维素钠预混5min，再加入硬脂酸镁总混3min，压片。对比实施例2采用以下方式制备：称取处方量低取代羟丙纤维素，充分搅拌分散于按处方量配制好的羟丙纤维素溶液中，继续将处方量枸橼酸莫沙必利搅拌分散于上述混悬液中，得三者混悬液。对所得混悬液进行流化床喷雾干燥，制得含枸橼酸莫沙必利的颗粒。将此颗粒与乳糖、玉米淀粉及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入硬脂酸镁外加总混，压片。该实施例中，所得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素混悬液分散状态差，过程易堵塞喷枪，且喷雾干燥后颗粒状态波动较大，成粒效果不佳。本专利技术研究发现，处方中低取代羟丙纤维素的占比过高会影响制备操作可行性，不利于工艺的顺利实施。当处方中枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比高于1:6，所得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素、水溶性淀粉混悬液分散状态较差，操作可行性受到一定程度影响，但仍能满足工艺制备需求。但随着低取代羟丙纤维素的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，由如下方法制备：将低取代羟丙纤维素分散在水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒，然后将此含药颗粒与其他药学上可接受的辅料混合，压片。/n

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，由如下方法制备：将低取代羟丙纤维素分散在水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒，然后将此含药颗粒与其他药学上可接受的辅料混合，压片。


2.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其中枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比为1:0.5～6。


3.如权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利片剂，枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比优选为1:2～3.5。


4.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其中所述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比为1:0.2～3。


5.如权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利片剂，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比优选为1:0.3～1。


6.如权利要求1-5任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵飞，张梦宇，林舒丹，冯岩，康心汕，
申请(专利权)人：福建海西新药创制有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35