一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸西那卡塞中间体(R)

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法
[0001]本申请是分案申请，其母案的申请号为：201911282962.X，母案申请日为2019年12月13日。


[0002]本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及到盐酸西那卡塞中间体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本专利技术现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。

技术介绍

[0003]盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基胺盐酸盐，是由美国NPS Pharmaceuticals公司开发研究的第二代拟钙剂，于2004年首次在美国上市。临床上用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品的主要药理作用是降低Ca
2+
调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低甲状旁腺素水平，使血清Ca
2+
浓度降低，从而产生一系列临床治疗作用，具有安全性高、耐受性好、服用方便等特点。
[0004]盐酸西那卡塞的合成方法已有多篇文献报道，主要有以下七条合成路线：
[0005]1)以3-三氟甲基苯丙胺和1-萘乙酮为起始原料，在Ti(OiPr)4催化下进行缩合，经腈基硼氢化钠还原，最后用手性柱分离得到目标化合物[Van,W.B.C.,Moe,S.T.,Balandrin,M.F.,et al.(2001)Calciumreceptor-active compounds:US,6211244.2001-04-03]。该工艺第一步反应用到的Ti(OiPr)4价格较高，后处理非常困难，无水要求高，且起始原料3-三氟甲基苯丙胺价格昂贵，不易得；第二步中不饱和双键的还原采用氰基硼氢化钠，价格较贵，后处理较为麻烦；另外，目标产物需用手性色谱柱进行分离，只能少量制备，不适合工业化生产。
[0006][0007]2)以3-三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘乙胺为起始原料，在Ti(OiPr)4催化下进行缩合反应，再经氰基硼氢化钠还原、成盐制得盐酸西那卡塞[Sorbera,L.A.,Castaner,R.M.and Bayes,M.(2002)Cinacalce thydrochloride:Treatment of hyperparathyroidism.Drugs of Future,27,831-836]。该工艺路线较为简便，但该路线的关键原料3-三氟甲基苯丙醛难以制备和购买，而且价格昂贵；同时该路线还使用了价格较贵的Ti(OiPr)4，不利于降低成本。
[0008][0009]3)以1-溴-3-三氟甲基苯为原料，通过Heck反应得到3-三氟甲基肉桂酸乙酯，经钯
碳和氢化铝锂还原得到间三氟甲基苯丙醇，制成卤代物后，与(R)-1-萘乙胺发生亲核取代反应，最后成盐得到盐酸西那卡塞[Lifshitz-Liron,R.,Eisenstadt,A.,Wizel,S.,et al.(2006)Process for preparing of cinacalcet hydrochloride:WO2006125026]。首先该工艺中3-三氟甲基肉桂酸乙酯的合成用到了丙烯酸乙酯，该试剂本身是己知的致癌物质，出于安全性考虑，在工业化生产过程中应该尽量避免使用；其次，Heck偶联需要使用较昂贵的钯催化剂，不利于降低成本。
[0010][0011]4)以手性叔丁基硫酰胺、1-萘乙酮和3-三氟甲基苯甲醛为起始原料，合成两个侧链：叔丁基硫酰基保护的(R)-1-萘乙胺和间三氟甲基苯丙基卤代物，再经缩合、脱保护、成盐制得盐酸西那卡塞[Arava,V.R.,Gorentla,L.and Dubey,P.K.(2012)A novel asymmetric synthesis of cinacalcethydrochloride.Beilstein Journal of Organic Chemistry,1,1366-1373]。该工艺合成步骤长，手性原料价格高，需要使用催化剂Ti(OEt)4，强碱六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，成本较高；第一步反应时间太长(30h)，且需要在零下48℃反应，对设备要求较高，中间体分离难度较大，综合考虑，不适合大规模工业化生产。
[0012][0013]5)以3-溴三氟甲苯与N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺为起始原料在Pd或Ni催化下得到不饱和的西那卡塞中间体，再经钯碳还原、成盐后得到西那卡塞[Bernard,C.,Larsen,R.,Martinelli,M.J.,et al.(2012)Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof:US8183415]。该工艺步骤较短，便于质量控制，但中间体N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺制备难度大，不易购买，氮原子多数情况下需要用保护基进行保护，又增加了反应步骤，Heck偶联反应需要使用价格昂贵的金属催化剂，不利于工业化。
[0014][0015]6)以(R)-1-萘乙胺和苯甲醛为起始原料，反应制得亚胺中间体，再与3-三氟甲基
苯丙基溴在NMP存在下缩合生成亚胺盐，最后脱去苯甲醛、成盐得到盐酸西那卡塞[Shinde,G.B.,Niphade,N.C.,Deshmukh,S.P.,et al.(2011)Industrial application of the forster reaction:Novel one-pot synthesis of cinacalcet hydrochloride,a calcimimetic agent.Organic Process Research&Development,15,455-461]。该路线中，原料(R)-1-萘乙胺与苯甲醛反应制得的亚胺中间体不稳定，不易储存，后处理复杂；另外，3-三氟甲基苯丙基溴价格较为昂贵，且具有基因警示结构，质量研究需要额外关注。
[0016][0017]7)以3-三氟甲基苯丙酸为起始原料，制备成酰氯，与(R)-1-萘乙胺缩合，再经氢化铝锂或者硼烷等还原剂还原后成盐制得盐酸西那卡塞[a)Lifshitz-Liron,R.(2007)Process for the prepartion of cinacalcet base:WO2007127445.b)Thiel,O.R.,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.(2008)Practical synthesis of the calcimimetic agent cinacalcet.Tetrahedron Letters,49,13-15.c)Bijukumar,G.,Maloyesh,B.,Bhaskar,B.S.,et al.(2008)Effici本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和米氏酸在脯氨酸/2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯或三乙胺/甲酸作用下制备式II化合物；其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐反应制备式IV的化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸或吡啶中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的脯氨酸选自DL-脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸中的任意一种或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐在酸或碱的作用下制备式IV的化合物，其中所述的酸或碱选自乙酸、对甲苯磺酸、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾、正丁基锂或二异丙基胺基锂等。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。6.如权利要求5所述的方法，其中步骤(2)中所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王如勇，李恒东，郑建加，冯岩，康心汕，
申请(专利权)人：福建海西新药创制有限公司，
类型：发明
国别省市：