双环酰胺类衍生物、其制法、药物组合物和制药应用制造技术

式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自选自氢和氟，其中至少１个并且不多于２个为氟； Ｒ↑［５］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［６］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和羟基；或者 Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与环碳一起形成羰基； Ｒ↑［７］选自氢和羟基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和环（Ｃ↓［３］或Ｃ↓［４］）烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与氮一起形成吗啉代基团； Ｘ选自一条键，亚甲基和－Ｏ－，并且当Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中任何一个不是氢时，Ｘ总是为一条键或－Ｏ－，当Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与环碳一起形成羰基时Ｘ总是为一条键。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及酰胺类化合物，它们的合成、中间体、盐和溶剂化物、含有它们的药用组合物以及所述化合物和组合物在医药和治疗方面的应用，尤其是作为中央肌肉松驰剂的应用。许多临床上有效的中央肌肉松驰剂和抗惊厥剂的主要副作用是在接受者中诱导镇静作用和运动失调，这严重地限制了它们的应用。人们发现，与用于治疗焦虑的药物如苯并二氮杂类具有同样的副作用。虽然所述副作用是暂时性的，但是在所述治疗中的患者常常不能驾驶或从事某些职业。现在令人惊奇地发现，式(I)酰胺类化合物是有效的中央肌肉松驰剂，并且与已知的药物相比具有明显地减少镇静作用和运动失调的能力。首先，本专利技术提供了新的式(I)化合物及其盐和溶剂化物， 其中R1、R2、R3和R4各自选自氢和氟，并且至少1个和不多于2个为氟；R5选自氢和C1-C4烷基；R6选自氢、C1-C4烷基和羟基；或者R5和R6与环碳一起形成羰基；R7选自氢和羟基；R8和R9各自选自氢、C1-C4烷基和环(C3或C4)烷基，或与氮一起形成吗啉代基；并且X选自一条键、亚甲基和-O-，并且当R5、R6和R7中任何一个不是氢时X总是为一条键或-O-，以及当R5和R6与环碳一起形成羰基时X总是一条键。本文使用的“C1-C4烷基”意指有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的烷基；“环(C3或C4)烷基”意指有3或4个碳原子的环烷基；“盐”意指在式(I)中当R8或R9中之一为氢时形成的碱性盐；“溶剂化物”意指式(I)化合物与溶剂以确定比例的结合物。很显然，式(I)化合物可以各种几何异构体形式，以及以任一比例的其异构体的混合物形式存在。所述几何异构体或各几何异构体的混合物，包括式(I)化合物的各个E和Z异构体以及这些异构体的任一比例的混合物均包括在本专利技术的范围内。式(I)化合物中包括其中1个或多个碳中心为手性的化合物。本专利技术范围内包括基本上不存在(即涉及含量低于5％)其他光学异构体的各种可能的光学异构体，并且包括任一比例的1个或多个光学异构体的混合物(包括其外消旋体混合物)。熟悉本专业的人员明白，根据穿过化合物试样的平面偏振光波的旋转方向，某些式(I)化合物存在对映异构体形式。各个光学异构体以及任一比例的所述异构体的混合物属于本专利技术的范围。显然，结构式(I)仅是本专利技术化合物的二维空间的表示。式(I)化合物及其盐和溶剂化物中各个基团包括(i)R1、R2、R3和R4中之一为氟；(ii)R1、R2、R3和R4中2个为氟；(iii)R1为氟；(iv)R2为氟；(v)R3为氟；(vi)R4为氟；(vii)R5为氢；(viii)R5为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基或乙基；(ix)R6为氢；(x)R6为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基或乙基；(xi)R6为羟基；(xii)R5和R6与环碳一起形成羰基；(xiii)R7为氢；(xiv)R7为羟基；(xv)R8为氢；(xvi)R8为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基、乙基或异丙基；(xvii)R8为环(C3或C4)烷基，优选环丙基；(xviii)R9为氢(xix)R9为C1-C4烷基，优选有1、2或3个碳原子的烷基，并且最好为甲基、乙基或异丙基；(xx)R9为环(C3或C4)烷基，优选环丙基；(xxi)R8和R9与氮一起形成吗咻代基；(xxii)X为一条键；(xxiii)X为亚甲基；(xxiv)X为-O-其中 C＝O基团和苯环是在外双键对面的化合物及其盐和溶剂化物是优选的一类。式(I)中各个优选的化合物及其盐和溶剂化物包括(E)-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)-N-甲基乙酰胺；(E)-2-(5，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(5，7-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N-异丙基乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；(Z)-2-(4，6-二氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-1-亚萘基)乙酰胺；(E)-N-环丙基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-亚基)乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(6-氟-1-亚茚满基)乙酰胺；(Z)-2-(6-氟-2-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(6-氟-3，3-二甲基-1-亚茚满基)乙酰胺；(E)-2-(6-氟-3-乙基-1-亚茚满基)-N，N-二甲基乙酰胺；(E)-2-(6-氟-3-羟基-1-亚茚满基)乙酰胺；特别优选的化合物是(E)-2-(4，6-二氟-1-亚茚满基)乙酰胺及其盐和溶剂化物。优选的盐和溶剂化物是药学上适用的盐和溶剂化物。本专利技术还提供了式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物(包括人)的疾病。本专利技术也提供了式(I)化合物或其药学上适用盐或溶剂化物用于制备治疗哺乳动物(包括人)的药物的用途。药学上适用盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐或钾盐；以及碱土金属盐例如镁盐和钙盐。在制备和/或纯化本专利技术化合物本身和/或所述可接受的盐，和/或在非治疗例如在体外的应用中，药学上不适用的盐是有用的。式(I)化合物以及其药学上适用的盐和溶剂化物可作为中央肌肉松驰剂应用于药物中，因此可用于治疗与异常升高的骨骼肌紧张性有关的疾病。本专利技术化合物及其盐或溶剂化物在松驰骨骼肌痉挛性、张力过强和运动机能亢进疾病方面是特别有价值的。尤其是，本专利技术化合物可用于治疗和缓解劳累所引起的骨骼肌痉挛例如在下背部疼痛。它们还可用于治疗例如脊髓损伤、帕金森神经机能障碍、舞蹈病、关节炎、手足徐动症、持续性抽搐状态和肌强直，并且尤其可缓解例如痉挛状态、肌炎、脊椎炎、大脑麻痹、脑血管疾病和多发性硬化疾病中的肌肉痉挛。它们也可用作外科手术前肌肉松驰剂。式(I)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可用于治疗与惊厥状态有关的疾病例如癫痫大发作、癫痫小发作、精神运动性的癫痫或病灶性癫痫。式(I)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物还可以用于治疗焦虑，这里所用的术语焦虑应理解为包括焦虑症。在Diagnosfic and Statistical Manual of MentalDisorders(修订的第3版，1987年，由the American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.，U.S.A.出版，见p235～253)中焦虑症定义为具有焦虑状和回避行为特点的精神病学疾病。在该疾病中包括综合的焦虑症状、单一的恐怖和惊恐症状。焦虑也以与其他精神病有关症状出现，例如强迫观念与行为的症状、外伤后的紧张症本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·凯利，G·C·里登，B·R·库帕，E·W·麦连，D·L·穆索，G·F·奥尔，J·L·塞尔夫，V·L·施泰尔斯，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：