一种吉马替康药物固体分散组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种以吉马替康为活性成分的口服给药的固体分散组合物及其制备方法。上述固体分散组合物包含吉马替康和水溶性聚合物。该组合物具有良好的药物溶出速率，具有良好的生物利用度，同时该组合物可在常温下保持稳定，可显著降低药品的储存和流通成本，方便患者用药。

【技术实现步骤摘要】
一种吉马替康药物固体分散组合物及其制备方法
：本专利技术属于药物领域，涉及一种吉马替康药物组合物及其制备方法。
技术介绍
：吉马替康(Gimatecan)是一种亲脂性半合成喜树碱(camptothecin,CPT)类细胞毒剂。CPTs,包括Sigma-tau产品药品依立替康(Camptosar,IRT)和拓扑替康(Hycamptin,TPT)，主要通过抑制药物靶标拓扑异构酶I(topoI)表现抗肿瘤活性。TopoI是一种负责调制DNA拓朴结构的酶类，对DNA修复，转录和复制起着关键作用。CPT作为一种细胞毒性生物碱，于20世纪50年代从植物喜树中被分离出来。早期研究发现，CPT会导致严重的出血性膀胱炎和骨髓毒性，阻碍了其进一步发展。直到20世纪80年代，发现CPT是在松弛DNA超螺旋结构和DNA复制、翻译过程中起着重要作用的拓扑异构酶I的特异性抑制物后，才再度引起广泛注意。CPT与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，能抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞凋亡。CPT独特的拓扑异构酶I抑制特性促使人们去合成抗肿瘤活性更高、毒性更低的CPT衍生物，通过对CPT的结构改造，获得了拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱等，并已用于临床治疗结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌。本专利中的吉马替康组合物可用于治疗复发/难治性的铂类耐药或敏感的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。目前国内公开号CN102961323B的专利申请中公开了一种提升喜树碱类化合物活性闭环率的液体制剂及其制备方法和应用，专利涉及一种通过简单添加聚乙二醇提升喜树碱类化合物活性闭环率的液体制剂，以聚乙二醇为主要添加剂，喜树碱类衍生物为药物分子，水为主体的分散介质为溶媒三种共同组成。通过简单添加聚乙二醇，可以显著提高喜树碱类药物的活性闭环率，增强药效，能够有效降低药物的全身反应，有望用于不同阶段的肿瘤治疗。但是，该专利制剂中包含较多的水分作为溶剂容易滋长微生物，需要使用非透过性包装材料，储存条件较为严格。另外该制剂作为口服用药的话不能掩盖吉马替康的苦味，口感较差，对患者服药顺应性是个挑战。目前国内公开号CN101287466B的专利申请中公开了一种含有喜树碱作为活性成分的药物组合物。专利描述了用于提高7-[(E)-叔丁氧亚氨基甲基]喜树碱口服吸收的立即释放治疗系统，其包含由液态两亲物质组成或具有低于60℃的熔点的基质，在其中活性成分至少部分溶解和/或分散和/或inglobated。该系统为患者提供了一种增加吉马替康溶出速率的口服给药方式。但是该专利采用低熔点基质的制剂形式，灌装胶囊时需要进行胶囊封口，操作较为繁琐。另外该制剂采用低熔点基质导致需要冷藏条件储存，否则胶囊内容物基质容易液化渗出胶囊，这对于包装材料、物流配送和仓储环境要求均比较严格，导致商业化产品的推广和物流成本较高。本专利技术设计开发了一种以吉马替康为活性成分的口服给药的固体分散组合物，该组合物具有与低熔点基质的制剂相等甚至更高的溶出速率，具有良好的生物利用度，同时该组合物可在常温下保持稳定，可显著降低药品的储存和流通成本，方便患者用药。
技术实现思路
：吉马替康是一种难溶性的喜树碱类药物，口服吸收差、生物利用度低，多数喜树碱类药物在中性以及碱性条件下，易开环水解而不稳定。一般采用连续滴注或多次注射的给药方法，不仅给患者带来给药的痛苦，而且毒性较大。本专利技术提供一种口服给药制剂，增加吉马替康的溶解度和生物利用度，提高药物的稳定性以及患者的顺应性，降低药物的毒性。本专利技术提供一种吉马替康药物固体分散组合物，所述的固体分散组合物中含有吉马替康和至少一种水溶性聚合物。本专利技术所述的水溶性聚合物可以选自：N-乙烯基内酰胺的均聚物和/或共聚物，如N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和/或共聚物，具体地，如聚维酮、共聚维酮，所述共聚维酮为N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的的共聚物。在本专利技术的具体实施方式中，所述共聚维酮是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。本专利技术所述的水溶性聚合物还可以选自纤维素酯和/或纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素；可以选自羟烷基纤维素，例如羟丙基纤维素；可以选自(羟烷基)烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素。水溶性聚合物优选地为高熔点的水溶性聚合物。在优选的方案中，水溶性聚合物的熔点大于80℃，优选地，水溶性聚合物的熔点大于100℃，在更优选的方案中，水溶性聚合物的熔点大于130℃。在本专利技术中，优选的实施例中水溶性聚合物是聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。在本专利技术所述的吉马替康药物固体分散组合物中，其中水溶性聚合物的质量不少于吉马替康的质量，优选地，吉马替康与水溶性聚合物的质量比为1:1-1:50；特别优选地，上述质量比为1:5-1:10。上述组合物包括表面活性剂和/或增塑剂，其中该表面活性剂选自：十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或两种及以上的组合。其中增塑剂选自：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯中的一种或两种及以上的组合。上述组合物包括填充剂，其中该填充剂选自：微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、甘露醇中的一种或两种及以上的组合。上述组合物包括崩解剂，其中该崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种及以上的组合。上述组合物包括助流剂，其中该所述助流剂选自：滑石粉、微粉硅胶。上述组合物包括润滑剂，其中该所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙。所述的药物固体分散组合物，其特征在于：其包含占组合物总重量0.1％至2.0％的吉马替康，占组合物总重量0.1％至20％的水溶性聚合物。所述的药物固体分散组合物，包括占组合物总重量0.1％至1％的润滑剂，占组合物总重量0％至1％的表面活性剂或增塑剂，占组合物总重量0％至1％的助流剂，占组合物总重量0％至12％的崩解剂，占组合物总重量70％至95％的填充剂。所述的本专利技术所述的固体分散组合物，其中通过热熔挤出制造该固体分散组合物。本专利技术进一步公开了制备上述药物固体分散组合物的方法，包括如下步骤：a)将吉马替康、水溶性聚合物按照所述比例混合，得到混合物；b)将步骤a)得到的混合物通过双螺杆挤出机中挤出；c)将步骤b)得到的挤出物经冷却后造粒，并进一步研磨，与填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种混合；d)将步骤c)得到的混合物经压机,压制成片剂芯。上述步骤a)中，可选地，在所述混合物中进一步加入增塑剂、表面活性剂。在优选的实施方式中，步骤b)所述双螺杆挤出机设有脱气段，在挤出过程中，通过对挤出机筒施加真空使挤出机内熔体脱气。在优选的实施方式中，步骤b)挤出物穿过两个对转砑光滚筒，将所述挤出物砑光、冷却。在优选的实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体分散组合物，所述固体分散组合物包含吉马替康和水溶性聚合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种固体分散组合物，所述固体分散组合物包含吉马替康和水溶性聚合物。


2.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中所述水溶性聚合物选自熔点大于80℃的水溶性聚合物。


3.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中所述水溶性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、羟烷基纤维素、(羟烷基)烷基纤维素中的一种或两种及以上组合。


4.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中所述水溶性聚合物选自聚维酮、共聚维酮、羟烷基纤维素、(羟烷基)烷基纤维素中的一种或两种及以上的组合。


5.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中所述水溶性聚合物选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种及以上的组合。


6.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中水溶性聚合物的质量不少于吉马替康的质量。


7.如权利要求1所述的固体分散组合物，其中吉马替康与水溶性聚合物的质量比为1:1-1:50；优选地，上述质量比为1:5-1:10。


8.如权利要求1-7任一项所述的固体分散组合物，还包含填充剂、润滑剂、增塑剂、助流剂、表面活性剂、崩解剂中的一种或两种及以上组合。


9.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡锐杰，李小羿，戴向荣，殷雷，
申请(专利权)人：兆科广州肿瘤药物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44