具有密码子对去优化区域的重组病毒及其用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术为设计的重组病毒在治疗多种形式的恶性肿瘤中的用途。本发明专利技术的重组病毒为其中的野生型病毒的一个或多个区域被替换为合成的重新编码的序列的病毒，所述合成的重新编码的序列降低了相对于人密码子对偏性的密码子对分值，或增加了CpG二核苷酸的数量，或增加了UpA二核苷酸的数量。特别是，本发明专利技术的方法可用于治疗多种器官(例如：乳房、皮肤、结肠、支气管通道、胃肠道的衬里上皮、上呼吸道和生殖泌尿道、肝、前列腺和脑)的恶性肿瘤。实验动物的惊人缓解证实了对恶性多形性胶质母细胞瘤的治疗以及对乳腺癌和黑素瘤的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有密码子对去优化区域的重组病毒及其用于治疗癌症的用途相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请包括2017年12月22日递交的美国临时专利申请No.62/609,945、2018年3月8日递交的美国临时专利申请No.62/640,362、2018年5月28日递交的美国临时专利申请No.62/677,132、以及2018年3月8日递交的美国临时专利申请No.62/640,355的优先权要求，在此以引用的方式将其各自的全部内容并入。
本专利技术涉及包含修饰的病毒基因组的修饰的病毒，所述修饰的基因组包含多个核苷酸置换，所述修饰的病毒用于治疗癌症。核苷酸置换导致密码子被替换为其它同义密码子和/或密码子重排和密码子对偏性(codonpairbias)的变化。这些修饰的病毒用于治疗恶性肿瘤。
技术介绍
将本文中的所有出版物都以引用的方式并入，其程度如同将每个单独的出版物或专利申请具体且单独地指示为以引用的方式并入一样。下面的描述包括对于理解本专利技术可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息都是现有技术或者与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：/n将修饰的病毒给予有需要的受试者，其中，所述修饰的病毒选自于由如下所组成的组：/n通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的密码子对去优化区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，修饰的序列的密码子对偏性小于亲本病毒的密码子对偏倚，并且所述修饰的序列的密码子对偏性降低了至少约0.05、或至少约0.1、或至少约0.2；/n通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的CpG二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，CpG二核苷酸的增加为至少比亲本高41个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 US 62/609,945;20180308 US 62/640,362;20181.一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
将修饰的病毒给予有需要的受试者，其中，所述修饰的病毒选自于由如下所组成的组：
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的密码子对去优化区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，修饰的序列的密码子对偏性小于亲本病毒的密码子对偏倚，并且所述修饰的序列的密码子对偏性降低了至少约0.05、或至少约0.1、或至少约0.2；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的CpG二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，CpG二核苷酸的增加为至少比亲本高41个实例，或者为至少比亲本病毒基因组高21个实例；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的UpA二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，UpA二核苷酸的增加为至少比亲本高26个实例，或者为至少比亲本病毒基因组高13个实例；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的UpA和CpG二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，UpA和CpG二核苷酸的增加的组合为至少比亲本高42个实例；以及
它们的组合。


2.一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予初始剂量的修饰的病毒；以及
向有需要的受试者给予一个或多个加强剂量的修饰的病毒，
其中，所述初始剂量和加强剂量的修饰的病毒各自独立地选自于由如下所组成的组：
通过密码子对去优化以外的其它方法产生的减毒病毒；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的密码子对去优化区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，修饰的序列的密码子对偏性小于亲本病毒的密码子对偏倚，并且所述修饰的序列的密码子对偏性降低了至少约0.05、或至少约0.1、或至少约0.2；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的CpG二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，CpG二核苷酸的增加为至少比亲本高41个实例，或者为至少比亲本病毒基因组高21个实例；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的UpA二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，UpA二核苷酸的增加为至少比亲本高26个实例，或者为至少比亲本病毒基因组高13个实例；
通过将野生型病毒的至少一个基因组区域置换为编码相似蛋白序列的具有增加的UpA和CpG二核苷酸的区域，从所述野生型病毒或先前修饰的病毒衍生而来的修饰的病毒，其中，UpA和CpG二核苷酸的增加组合起来为至少比亲本高42个实例；以及
它们的组合。


3.如权利要求2所述的方法，其中，皮下、肌内、皮内、鼻内或静脉内给予所述初始剂量。


4.如权利要求2所述的方法，其中，瘤内或静脉内给予所述一个或多个加强剂量。


5.如权利要求2所述的方法，其中，在一个初始剂量后约2周，给予所述一个或多个加强剂量中的第一个加强剂量；或者如果多于一个初始剂量，在最后的初始剂量后约2周进行给予。


6.如权利要求2所述的方法，其中，所述受试者患有癌症。


7.如权利要求2所述的方法，其中，在所述受试者未患癌症时，给予所述初始剂量。


8.如权利要求7所述的方法，其中，所述受试者处于发展为癌症的较高风险中。


9.如权利要求7所述的方法，其中，在所述受试者未患癌症时，在所述初始剂量后约每1年、每2年、每3年、每4年、每5年、每6年、每7年、每8年、每9年或每10年给予所述一个或多个加强剂量。


10.如权利要求7所述的方法，其中，在所述受试者诊断出患有癌症后，给予所述一个或多个加强剂量。


11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括给予PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。


12.如权利要求11所述的方法，其中，所述PD-1抑制剂为抗PD1抗体。


13.如权利要求12所述的方法，其中，所述抗PD1抗体选自于由如下抗体所组成的组：派姆单抗、纳武单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、spartalizumab、西米普利单抗、AK105、BCD-100、BI754091、JS001、LZM009、MGA012、Sym021、TSR-042、MGD013、AK104、XmAb20717、替雷利珠单抗及其组合。


14.如权利要求11所述的方法，其中，所述PD-1抑制剂选自于由如下所组成的组：PF-06801591、表达抗PD1抗体的多能性杀伤性T淋巴细胞(PIK-PD-1)、自体抗EGFRvIII4SCAR-IgT细胞及其组合。


15.如权利要求11所述的方法，其中，所述PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。


16.如权利要求15所述的方法，其中，所述抗PD-L1抗体选自于由如下抗体所组成的组：BGB-A333、CK-301、FAZ053、KN035、MDX-1105、MSB2311、SHR-1316、阿特株单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、CK-301及其组合。


17.如权利要求11所述的方法，其中，所述抗PD-L1抑制剂为M7824。


18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，治疗所述恶性肿瘤降低了所述恶性肿瘤复发的可能性。


19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，治疗所述恶性肿瘤降低了患有不同于所述恶性肿瘤的第二癌症的可能性。


20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，如果所述受试者发展出不同于所述恶性肿瘤的第二癌症，所述恶性肿瘤的治疗使得所述第二癌症的生长减慢。


21.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，在所述恶性肿瘤缓解之后，如果所述受试者发展出不同于所述恶性肿瘤的第二癌症，所述恶性肿瘤的治疗使得所述第二癌症的生长减慢。

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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·罗伯特·科尔曼，斯特芬·穆勒，杨晨，王颖，查尔斯·斯塔夫，
申请(专利权)人：科达金尼克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US