一种碘克沙醇的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种碘克沙醇的纯化方法。本发明专利技术的碘克沙醇的纯化方法包括以下步骤：1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。本发明专利技术的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析纯化，即可做到碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％，纯化收率高而稳定，同时本发明专利技术纯化方法简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种碘克沙醇的纯化方法
本专利技术涉及药物纯化
，具体涉及一种碘克沙醇的纯化方法。
技术介绍
碘克沙醇(iodixanol)，X-线造影剂。用于成人的心血管造影、脑血管造影(常规的与i.a.DSA)、外周动脉造影(常规的与i.a.DSA)、腹部血管造影(i.a.DSA)、尿路造影、静脉造影以及CT-增强检查。结构式如下：目前国内外专利、文献等对碘克沙醇的报道多为合成方法专利，分离纯化方法鲜有报道。CN1273574A公开了一种利用甲醇/异丙醇/水进行碘克沙醇结晶方法，结晶是在高热能下进行，尤其是在高压、温度超过溶液沸点的情况下，条件苛刻，对生产设备要求比较高。CN101293855B公开了一种碘克沙醇的纯化方法，该专利技术采用重结晶的方法，纯化以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的方法制备的碘克沙醇粗品，经过多次重复纯化可以获得适于药典标准的碘克沙醇产品。该纯化方法完全可以应用于二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺法制备的碘克沙醇粗品的纯化，而且由于使用的溶剂的成本较低，因此，相比现有的纯化方法可以显著的降低成本；但是，该专利技术的纯化方法是一种非色谱的溶剂纯化方法，需要经多次重复后才可以获得高纯度及高含量的碘克沙醇。因此，有必要对碘克沙醇的高效纯化做更进一步的研究。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种碘克沙醇的纯化方法，纯化收率高而稳定，简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法包括以下步骤：1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。本专利技术的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析纯化，即可做到碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％，纯化收率高而稳定，同时本专利技术纯化方法简单方便，可用于规模化生产，大大降低生产成本。步骤1)中，所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80～85％，例如所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80％、81％、82％、83％、84％或85％等。步骤1)中，所述过滤是采用孔径为0.4～0.5μm的滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤，例如滤膜的孔径为0.4μm、0.41μm、0.42μm、0.43μm、0.44μm、0.45μm、0.46μm、0.47μm、0.48μm、0.49μm、0.5μm。步骤2)中，所述均粒反相硅胶为UniSilC18。UniSilC18是粒径为30μm、孔径为的高分子微球，该填料具有严格控制的粒径大小和孔径结构，为单分散的、具有孔道结构的微球，使其作为色谱填料时具有很好的针对性。步骤2)中，所述流动相为超纯水和有机溶剂的混合物。本专利技术采用有机溶剂和超纯水作为流动相，用14个柱体积就可完成碘克沙醇主峰的洗脱，因此本过程所用流动相相对安全、成本较低。其中，所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1～10％，例如所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％等。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。所述混合物典型但非限制的组合为甲醇、乙醇的混合物，甲醇、乙腈的混合物，甲醇和异丙醇的混合物，乙醇、乙腈的混合物，乙醇和异丙醇的混合物，乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈的混合物，甲醇、乙醇和异丙醇的混合物，乙醇、乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇的混合物。步骤2)中，所述洗脱为等度洗脱；优选地，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱。所述步骤2)上样前，还包括对层析柱平衡的步骤。所述平衡的过程为：采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；例如除杂采用的有机相的质量浓度为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％等；平衡采用的有机相的质量浓度为2％、3％、4％或5％等。除杂所用的有机相和平衡所用的有机相-水溶液中的有机相可以相同，也可以不同。优选地，所述有机相为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物典型但非限制的组合为甲醇和乙醇的混合物，甲醇和乙腈的混合物，甲醇和异丙醇的混合物，乙醇和乙腈的混合物，乙醇和异丙醇的混合物，乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇和乙腈的混合物，乙醇、乙腈和异丙醇的混合物，甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇的混合物作为本专利技术的优选方案，所述碘克沙醇的纯化方法包括以下步骤：1)将纯度为80～85％的碘克沙醇粗提取物用纯水进行溶解，采用孔径为0.4～0.5μm滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤；2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶UniSilC18的层析柱中进行层析，上样前采用质量浓度为90～100％的有机相对层析柱进行除杂，再用质量浓度为2～5％的有机相-水溶液对除杂后的层析柱进行平衡；采用超纯水和有机溶剂的混合物为流动相对碘克沙醇溶液进行等度洗脱，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积后，换用有机溶剂质量浓度为6～9％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱；3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术的碘克沙醇的纯化方法，采用均粒反相硅胶作为固定相，仅需一步层析，即可使碘克沙醇主要单杂小于0.1％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于95％、收率大于88％。(2)本专利技术的碘克沙醇的纯化方法，不仅纯度高、收率高且稳定，而且操作简单方便，所用固定相可重复利用，所用流动相量相对较少，大大降低成本。附图说明图1为本专利技术的实施例1纯化前的碘克沙醇粗提取物的高效液相色谱分析图；图2为本专利技术的实施例1纯化后的碘克沙醇的高效液相色谱分析图。具体实施方式下面结合附图1、2，并通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的描述，但本专利技术并不限于这些实施例。实施例1取纯度为84.56％的碘克沙醇粗提取物，用纯水溶解，溶液中碘克沙醇浓度为30mg/mL。待溶液澄清后，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。采用4.6×250mm的色谱柱，均粒反相硅胶C18微球(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：/n1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；/n2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；/n3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
1)将碘克沙醇粗提取物进行溶解、过滤；
2)将经步骤1)过滤后的碘克沙醇溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析；采用流动相对碘克沙醇溶液进行洗脱；
3)分段收集目的峰值的碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化的碘克沙醇。


2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤1)中，所述碘克沙醇粗提取物的纯度为80～85％；
优选地，所述过滤是采用孔径为0.4～0.5μm的滤膜对用纯水溶解后的碘克沙醇粗提取物进行过滤。


3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述均粒反相硅胶为UniSilC18。


4.根据权利要求1-3之一所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述流动相为超纯水和有机溶剂的混合物。


5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述流动相中有机溶剂的质量浓度为1～10％。


6.根据权利要求4或5所述的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。


7.根据权利要求1-6之一所述的纯化方法，其特征在于，步骤2)中，所述洗脱为等度洗脱；
优选地，所述等度洗脱为：采用有机溶剂质量浓度为2～5％的有机溶剂-水溶液进行冲洗洗脱，出峰一个柱体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：江必旺，王希，吴永跃，陈强强，
申请(专利权)人：苏州纳微科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32