表示对癌症的波齐替尼治疗有反应的生物标记制造技术

提供了对用于癌症的波齐替尼治疗敏感或耐药的生物标记，以及使用该生物标记的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表示对癌症的波齐替尼治疗有反应的生物标记
相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月14日向韩国知识产权局申请的韩国专利申请号10-2017-0151831的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文中。领域一个或多个实施方式涉及鉴定患有波齐替尼(poziotinib)敏感性癌症的受试者的方法、治疗患者的波齐替尼敏感性癌症的方法、以及用于治疗患者的癌症的药物组合物与用途。
技术介绍
波齐替尼为一种可选择性地和不可逆地抑制EGFR家族(包括Her1、Her2和Her4)的低分子量化合物，并且为泛-Her抑制剂，对于EGFR和Her2以及耐药性突变体的活化具有优异的抑制效果。波齐替尼抑制各种癌症的癌细胞的生长，该癌细胞具有体外Her1或Her2过度表达或活化突变。此外，波齐替尼在具有已移植这种肿瘤细胞的身体的异种移植动物模型中可有效阻断肿瘤生长。然而，尚不知如何通过使用表现出波齐替尼敏感性或耐药性的生物标记来鉴定敏感性或抗性细胞。
技术实现思路
技术问题一个或多个实施方式包括鉴定患有波齐替尼敏感性癌症的受试者的方法。一个或多个实施方式包括治疗受试者中波齐替尼敏感性癌症的方法。一个或多个实施方式包括用于治疗受试者癌症的药物组合物。一个或多个实施方式包括波齐替尼在制备用于治疗癌症的药物中的用途。一个或多个实施方式包括鉴定患有波齐替尼耐药性癌症的受试者的方法。一个或多个实施方式包括治疗受试者中波齐替尼耐药性癌症的方法。技术方案现在将详细参考实施方式，其示例在附图中示出，其中相同的标号一致表示相同的组件。在此方面，本实施方式可具有不同的形式，且不应被解释为限于本文所示的描述。因此，下面仅通过参考附图来描述实施方式，以解释本说明书的各方面。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。表述如“至少一个”在位于组件列表的前时，是用于修饰整个组件列表，而非修饰列表中的各个元素)。本文所用的术语“受试者”是指应用或进行本公开内容的任一个体或患者。该受试者可以为动物，包括人类。该动物可以为哺乳动物。该动物包括如小鼠、大暑、仓鼠和天竺鼠的啮齿类；猫、狗、兔、乳牛、马、山羊、绵羊、猪，以及灵长类(猴、黑猩猩、红毛猩猩和大猩猩)。本文所用的术语“对波齐替尼敏感”或“波齐替尼敏感性癌症”是指与在波齐替尼不存在时相比，在波齐替尼存在时具有较慢生长的细胞或癌症。术语“敏感性”可以表明波齐替尼对于细胞的细胞毒性或抑制细胞生长作用。在波齐替尼存在下，敏感性细胞或细胞株可具有变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多倍的生长速率。敏感性可以通过基因序列或基因复制数变化、或特定蛋白质或mRNA表达的增加或降低来测量。关于敏感性细胞或细胞株，特定蛋白质或mRNA表达可以变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25或更多倍。本文所用的术语“对波齐替尼耐药”或“波齐替尼耐药性癌症”是指在波齐替尼存在下具有正常(或基本)生长、或甚至在波齐替尼不存在下的生长类似于在波齐替尼存在下的生长水平的细胞或癌症。在波齐替尼存在下，耐药性可以通过细胞生长速率的相对维持或基因序列或基因复制数的变化、或特定蛋白质或mRNA表达的增加或降低来测量。关于细胞或细胞株的耐药性，在波齐替尼存在下，一个或多个耐药性生物标记参数可以变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25或更多倍。本文所用的术语“治疗有效剂量”或“有效量”是指波齐替尼足以改善症状的量，例如，足以治疗、治愈、预防或改善相关医疗状态，或足以导致治疗、治愈、预防速率的增加或病症的改善，或在典型治疗患者组中提供统计学上显著的改善。当提及单独施用的各活性成分时，治疗有效量或剂量仅指该成分。当提及组合物时，治疗有效量或剂量是指可导致治疗效果的活性成分组合量，不论其如何组合施用，包括依序或同时施用。在各实施方式中，波齐替尼的治疗有效量可导致与癌症相关的症状改善，包括食欲、口腔疼痛、上腹痛、疲劳、腹部肿胀、持续性疼痛、骨痛、恶心、呕吐、便秘、体重减轻、头痛、直肠出血、夜间出汗、消化不良和排尿疼痛。本文所用的术语“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗。在一个或多个实施方式中，“治疗”是指向受试者施用化合物或组合物用于治疗或预防目的。本文所用的术语“治疗性”治疗是指施用于已具有病理征兆或症状的受试者以降低或消除该征兆或症状。该征兆或症状可以为生化性、细胞性、组织性、功能性或生理性，或主观性或客观性。本文所用的术语“预防性”治疗是指施用于并未显示出疾病征兆或仅显示出疾病初始征兆的受试者以降低病理风险。本文所用的化合物或组合物可以预防性治疗提供以降低病理学可能性，或在疾病发生时使病理学的严重度降至最低。本文所用的术语“药物组合物”是指适于人类和动物、包括哺乳动物的药物用途的组合物。该药物组合物可包括治疗有效量的本文所用的波齐替尼或其他产品，任选地其他生物活性剂，以及任选地药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体、或药学上可接受的稀释剂。在一个实施方式中，除了包括活性成分和构成载体的非活性成分的组合物外，该药物组合物可以包括直接或间接由一种或多种成分组合、复合或聚集，一种或多种成分解离，或一种或多种成分的其他反应类型或交互作用而产生的产物。因此，根据本公开的药物组合物包括通过将根据本专利技术的化合物与赋形剂、载体或稀释剂混合而制备的任何组合物，其中该赋形剂、载体和稀释剂为药学上可接受的。该药物组合物可以为单位剂型。该药物组合物可以具有口服或肠胃外配方。该药物组合物可以为片剂或注射剂的形式。包含波齐替尼的药物组合物的示例公开于美国专利公开号US20130071452A1中，其内容通过引用并入本文。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲食盐水溶液、5％水溶液和右旋醣乳化物(例如油/水或水/油乳化物)、缓冲液，或等等。赋形剂的非限制性示例包括佐剂、黏着剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂和着色剂。该药物载体取决于活性剂的预期施用方法。相关技术的施用方法包括肠内(例如口服)施用，或肠胃外(例如皮下、肌肉内、静脉内或腹膜内注射，或局部、经皮或黏膜)施用。本文所用的活性试剂的“药学上可接受的”或“药理上可接受的”盐是指一种适用于生物学方面或其他方面的物质。也就是说，该盐可以施用于受试者而不会引起不希望的生物效应，或与包含该盐的组合物的任一成分或与受试者上或受试者中存在的任一成分产生有害的相互作用。本文所用的术语“核酸”或“寡核苷酸”或“多核苷酸”或其语法等效物是指共价连接在一起的两个或更多个核苷酸。核酸通常是单链或双链脱氧核醣核苷酸或核醣核苷酸聚合物(纯的或混合的)。该术语可以包括含有天然存在的和非天然存在的核苷酸类似物、或经修饰的骨架残基或链接的核酸，该核酸具有链接、结构或功能特性，所有这些都与参考核酸相似，并以类似于参考核苷酸的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者癌症的药物组合物，所述药物组合物包含波齐替尼，/n其中，所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB2基因上游10kb内的序列的ERBB2基因区域中的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171114 KR 10-2017-01518311.一种用于治疗受试者癌症的药物组合物，所述药物组合物包含波齐替尼，
其中，所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB2基因上游10kb内的序列的ERBB2基因区域中的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、胃癌、直肠癌、肾癌、血癌或胰脏癌。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述受试者患有HER2-阳性转移性乳腺癌。


4.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中，所述受试者已进行HER2靶向的癌症治疗，但未用波齐替尼治疗。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述癌细胞在ERBB2基因的细胞外结构域-编码区域或ERBB2基因上游10kb内具有一个或多个突变。


6.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中，所述癌细胞具有的ERBB2基因的log2(比例)值为1或更多、2或更多、或4或更多，其中所述比例通过将所述癌细胞中ERBB2基因的复制数除以正常细胞中ERRB2的复制数获得。


7.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中，所述癌细胞对波齐替尼敏感。


8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述ERBB2基因区域中的突变包括导致选自SEQIDNO：1的ERBB2氨基酸序列的Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变，以及至少一种取代性突变，所述取代性突变选自SEQIDNO：2的ERBB2-编码核苷酸序列中位置1898的G被C取代、SEQIDNO：3的核苷酸序列中位置100的A被G取代、以及SEQIDNO：4的核苷酸序列中位置100的C被T取代。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，导致选自Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的所述核苷酸突变包含至少一种突变，所述至少一种突变选自在SEQIDNO：2核苷酸序列中位置1702的C被G取代、位置1802的C被G取代、位置1884的C被G取代、位置2653的C被T取代、位置428的G被A取代、位置1301的G被A取代和位置2620的G被A取代。


10.波齐替尼在制备用于治疗患有癌症的受试者的药物中的用途，
其中，所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB2基因上游10kb内的序列的ERBB2基因区域中的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。


11.一种治疗受试者癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的波齐替尼，
其中，所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB2基因上游10kb内的序列的ERBB2基因区域中的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。


12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、胃癌、直肠癌、肾癌、血癌或胰脏癌。


13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述受试者患有HER2-阳性转移性乳腺癌。


14.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述受试者已进行HER2靶向的癌症治疗，但未用波齐替尼治疗。


15.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述癌细胞在ERBB2基因的细胞外结构域-编码区域或ERBB2基因上游10kb内的序列中具有一个或多个突变。


16.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述癌细胞具有的ERBB2基因的复制单元平均数为2或更多。


17.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述ERBB2基因区域中的突变包括导致选自SEQIDNO：1的ERBB2氨基酸序列的Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变，以及至少一种取代性突变，所述取代性突变选自SEQIDNO：2的ERBB2-编码核苷酸序列中位置1898的G被C取代、SEQIDNO：3的核苷酸序列中位置100的A被G取代、以及SEQIDNO：4的核苷酸序列中位置100的C被T取代。


18.根据权利要求17所述的方法，其中，导致选自Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的所述核苷酸突变包含至少一种突变，所述至少一种突变选自在SEQIDNO：2核苷酸序列中位置1702的C被G取代、位置1802的C被G取代、位置1884的C被G取代、位置2653的C被T取代、位置428的G被A取代、位置1301的G被A取代和位置2620的G被A取代。


19.一种治疗受试者中波齐替尼敏感性癌症的方法，所述方法包括：
检测从所述受试者获得的含癌细胞样品具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB2基因上游10kb内的序列的ERBB2基因区域中的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种，
其中，具有选自ERBB2基因的复制数扩增、包括ERBB2基因和ERBB...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴衍姬，朴卿希，李恩真，朴熊洋，金玟菜，朴永焕，金正用，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，国立癌中心，社会福祉法人三星生命公益财团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR