靶向染色体不稳定性和下游胞质DNA信号传导以治疗癌症制造技术

如本文所述，染色体错误分离、染色体微核、胞质DNA以及其组合指示转移性癌症。本文描述了可用于检测和治疗具有染色体不稳定性如染色体错误分离、染色体微核、胞质DNA以及其组合的患者的方法和组合物。例如，一些方法和组合物包括使用驱动蛋白‑13蛋白(如Kif2b、MCAK/Kif2c或KIF13A)。所述方法和组合物还可包括STING、ENPP1、cGAS、NF‑κB转录因子p52、NF‑κB转录因子ReIB或其任何组合的抑制剂。还描述了鉴定有效治疗癌症(包括转移性癌症)的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向染色体不稳定性和下游胞质DNA信号传导以治疗癌症本申请要求于2017年7月10日提交的美国临时申请序列第62/530,661号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。联邦资助本专利技术是在美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的资助编号CA197588和ARMY/MRMC授予的资助编号W81XWH-16-1-0315的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
癌症是人体各个部位异常细胞的不受控制的生长。目前，可通过手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法等方法治疗癌症，这些方法均取得了不同程度的成功。然而，外科手术疗法不能完全去除广泛转移的肿瘤细胞。在快速增殖的正常细胞的存在下，放射疗法和化学疗法没有足够的选择性来杀死癌细胞。免疫疗法在很大程度上受到细胞因子或治疗性癌症疫苗的使用的限制。细胞因子可导致严重的毒性，持续使用疫苗可导致免疫耐受。
技术实现思路
以前，有关胞质DNA的主要问题之一为其诱导免疫反应。然而，如本文所述，染色体不稳定性会产生胞质DNA，这增加了癌细胞转移的发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，其包含：(a)将测试化合物与转移性癌细胞样品在培养基中混合以产生测试分析物；(b)在足以使所述测试化合物与所述细胞结合或穿透所述细胞的条件下将所述测试分析物温育一段时间；(c)测量：/n所述培养基中、所述细胞中或其组合中cGAMP的量或浓度以产生测试分析物值；/n一系列所述细胞内中心体之间的距离以产生平均距离结果；/nRELB易位到所述细胞的细胞核中的量；以及/n(d)选择测试化合物，其：/n测试分析物cGAMP值比参比cGAMP值低；/n平均距离结果比参比距离低；/nRELB易位到所述细胞的核的量比参比量低；/n从而产生有效治疗染色体不稳定性的测试化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170710 US 62/530,6611.一种方法，其包含：(a)将测试化合物与转移性癌细胞样品在培养基中混合以产生测试分析物；(b)在足以使所述测试化合物与所述细胞结合或穿透所述细胞的条件下将所述测试分析物温育一段时间；(c)测量：
所述培养基中、所述细胞中或其组合中cGAMP的量或浓度以产生测试分析物值；
一系列所述细胞内中心体之间的距离以产生平均距离结果；
RELB易位到所述细胞的细胞核中的量；以及
(d)选择测试化合物，其：
测试分析物cGAMP值比参比cGAMP值低；
平均距离结果比参比距离低；
RELB易位到所述细胞的核的量比参比量低；
从而产生有效治疗染色体不稳定性的测试化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述参比为
a.不含测试化合物的分析混合物中cGAMP的量或浓度；
b.不含测试化合物的分析混合物中转移性癌细胞中的着丝粒之间的距离；或
c.不含测试化合物的分析混合物中RELB易位到转移性癌细胞的细胞核中的量。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步包含在测量所述cGAMP之前用醇提取所述样品或培养基以产生醇提取物。


4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包含使用一个或多个HyperSep氨基丙基固相柱通过固相提取(SPE)纯化所述醇提取物以产生半纯测试样品，然后测量所述半纯测试样品的所述cGAMP。


5.根据权利要求1至3或4所述的方法，其中测量cGAMP的量或浓度包含液相色谱分析和/或质谱分析以测量cGAMP的水平。


6.根据权利要求1至4或5所述的方法，其进一步包含将所述测试化合物给予动物模型以鉴定治疗剂。


7.根据权利要求1至5或6所述的方法，其进一步包含将所述治疗剂给予患者。


8.一种方法，其包含：(a)从患者获得细胞或组织样品；(b)测量：由所述样品中已知数量或重量的细胞或组织产生的cGAMP的量或浓度，以得到参比cGAMP值；(c)将所述样品中相同已知数量或重量的细胞或组织与测试化合物混合以得到测试分析物；(d)测量所述测试分析物中cGAMP的量或浓度以得到测试分析物cGAMP值；(e)任选地重复步骤(c)和(d)；以及选择任何测试分析cGAMP值比参比cGAMP值低的测试化合物，从而鉴定至少一种有效的测试化合物。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述样品包含转移性癌细胞或转移性组织。


10.根据权利要求8或9所述的方法，其进一步包含在测量所述cGAMP之前用醇提取所述细胞或组织样品以产生醇提取物。


11.根据权利要求8、9或10所述的方法，其进一步包含用甲醇提取所述细胞或组织样品以产生甲醇提取物，并测量所述甲醇提取物中的所述cGAMP。


12.根据权利要求10或11所述的方法，其进一步包含使用一个或多个HyperSep氨基丙基固相柱通过固相提取(SPE)纯化所述醇提取物或所述甲醇提取物以产生半纯测试样品，然后测量所述半纯测试样品的所述cGAMP。


13.根据权利要求8至11或12所述的方法，其中测量cGAMP的量或浓度包含液相色谱分析和/或质谱分析。


14.根据权利要求8至12或13所述的方法，其进一步包含将所述有效测试化合物给予动物癌症模型。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·C·坎特利，B·恩格，S·F·巴库姆，
申请(专利权)人：康奈尔大学，纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国;US