【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于测定患有增生疾病的患者对使用靶向PD1/PD-L1路径的组分的药剂的治疗的敏感性的方法
本专利技术涉及一种用于测定患有如癌症的增生疾病的患者对使用特定类型的药剂的治疗的敏感性的方法。其进一步包含开发基于测定的针对所选患者的治疗方案，用于进行测定的试剂盒以及经编程以进行测定的计算机。
技术介绍
抗PD-1/PD-L1定向免疫疗法已变成免疫疗法中所用的最重要的一组药剂之一。PD-1/PD-L1路径通常参与促进耐受性并防止在慢性炎症环境中发生组织损伤。程序性死亡1(PD-1)以及其配体，PD-L1和PD-L2递送调节T细胞活化、耐受性与免疫病理学之间的平衡的抑制信号。PD-1程序性死亡-配体1(PD-L1)为免疫系统调节期间结合于程序性死亡-1受体(PD-1)的跨膜蛋白。这一PD-1/PD-L1相互作用通过抑制T细胞作用保护正常细胞不被免疫识别，由此防止发生免疫介导的组织损伤。在对抗癌症中利用免疫系统已变成主要关注话题。用于治疗癌症的免疫疗法是由总体性地和非特异性地刺激免疫系统的疗法快速进化成更有针对性的方法的...
【技术保护点】
1.一种用于测定患有增生疾病的患者对使用靶向PD1/PD-L1路径的组分的药剂的治疗的敏感性的方法，其特征在于，所述方法包含在来自所述患者的肿瘤样品中测定至少三种生物标记，所述至少三种生物标记选自表3A-3D中所阐述的清单；并使多于一种所述生物标记的存在关联为对所述药剂的敏感性指标。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170613 GB 1709360.0;20171025 GB 1717512.61.一种用于测定患有增生疾病的患者对使用靶向PD1/PD-L1路径的组分的药剂的治疗的敏感性的方法，其特征在于，所述方法包含在来自所述患者的肿瘤样品中测定至少三种生物标记，所述至少三种生物标记选自表3A-3D中所阐述的清单；并使多于一种所述生物标记的存在关联为对所述药剂的敏感性指标。
2.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，测定表3A-3D中的所述生物标记中的至少10种。
3.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，测定表3A-3D中的所有所述生物标记。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，其进一步包含测定所述样品的肿瘤突变负荷。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述增生疾病为癌症。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，癌症选自肾上腺癌、肛门癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤和脊髓肿瘤、乳癌、原发灶不明癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道基质肿瘤(GIST)、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺癌、肺类癌肿瘤、恶性间皮瘤、黑素瘤、默克细胞皮肤癌(MerkelCellSkinCancer)、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用DNA或RNA分析或其组合鉴别所述生物标记。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述肿瘤样品为由患者获得的诊断PWET样品。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，应用经靶向的半导体测序以覆盖所述生物标记的整个编码区。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，测量至少一种生物标记的RNA水平，其中与野生型相比的表达水平的变化指示PD-1/PD-L1路径。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述生物标记选自由以下组成的群组：CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)和CD279(PD-1)。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，进行跨PD-L1和PD-1mRNA中多个外显子-内含子基因座处的基因表达的分析，并且将这与归一化基因表达关联，以便定量测量PD-1和PD-L1RNA表达水平。
13.根据权利要求10到12中任一项所述的方法，其特征在于，对以下的升高RNA水平进行测定：活化T细胞核因子1(NFATC1)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD)、PR域锌指蛋白1(PRDM1)、磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)、酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体型11(PTPN11)、雷帕霉素机理靶(MTOR)、缺氧诱导因子1-α(HIF1a)和叉头框01类突变型(FOXO1m)。
14.根据权利要求10到13中任一项所述的方法，其特征在于，测定错配修复基因MLH1、PMS2、MSH6和MLH2的基因表达缺失。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，至少一种生物标记包含基因中的突变的检测，其中所述突变对所述基因或基因产物的表达或功能产生影响。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，基因中所存在的突变选自由以下组成的群组：间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)、B-Raf基因(BRAF)、PD-L1基因(CD274)、表皮生长因子受体基因(EGFR)、受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2或人类表皮生长因子受体2基因(ERBB2)、成纤维细胞生长因子受体基因(FGFR)、KIT原癌基因受体酪氨酸激酶基因(KIT)、K-rasgtp酶基因(KRAS)、MET原癌基因受体酪氨酸激酶(MET)或N-ras原癌基因GTP酶基因(NRAS)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，检测由引起异常基因融合的基因重组产生的生物标记。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述基因融合为ALK融合、FGFR融合、MET基因融合。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：马可·洛多，加雷斯·威廉姆斯，基达·斯内森，
申请(专利权)人：英国肿瘤有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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