【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于其肿瘤携带高过客基因突变负荷的患者的免疫治疗方法相关申请的交叉引用本专利申请要求于2017年9月20日提交的美国临时申请号62/560,955的权益，并且在此以引用的方式整体并入本文。
本公开内容总体上涉及免疫疗法领域。更具体地，本公开内容涉及向其肿瘤具有高过客基因突变负荷的患者施用免疫疗法的方法。
技术介绍
在说明书自始至终引用了各种出版物，包括专利、专利申请、公开的专利申请、登录号、技术论文和学术论文。这些引用的出版物各自以引用的方式整体且为了所有目的并入本文件。最近的研究提示，由于可以引发免疫应答的新抗原呈递中的增加，因此在其肿瘤中具有较高总体肿瘤突变负荷(TMB)的患者更可能获益于免疫疗法治疗。然而，总体突变负荷包括可能实际上抑制免疫原性并降低对治疗的敏感性的驱动基因突变。尚未开发用于鉴定过客基因及其突变以评价免疫原性的目的的现有方法。这些及其他缺点在本公开内容中得到解决。
技术实现思路
应当理解，下述一般描述和下述详细描述仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。...
【技术保护点】
1.一种用免疫疗法治疗癌症患者的方法，其包括/n通过以下确定癌症患者是否为免疫疗法响应者，/n确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；/n对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；/n针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；/n当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者基因型；以及/n向分类为免疫疗法响应者的癌症患者施用免疫疗法。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 US 62/560,9551.一种用免疫疗法治疗癌症患者的方法，其包括
通过以下确定癌症患者是否为免疫疗法响应者，
确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者基因型；以及
向分类为免疫疗法响应者的癌症患者施用免疫疗法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中生成背景分布包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中针对背景分布归一化总过客基因突变负荷包括生成z得分，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞抑制受体的抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PD1结合的抗体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQIDNO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQIDNO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQIDNO:93的HCVR序列和SEQIDNO:94的LCVR序列。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PDL1结合的抗体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQIDNO:122的HCVR序列和SEQIDNO:123的LCVR序列。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQIDNO:93的HCVR序列和SEQIDNO:94的LCVR序列。
16.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与CTLA4结合的抗体。
17.根据权利要求1所述的方法，其中确定癌症患者是否是免疫疗法响应者还包括接收遗传序列数据，其中所述遗传序列数据包含多个基因，并且源自所述患者的肿瘤。
18.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞活化受体的活化剂。
19.根据权利要求1所述的方法，其中癌症患者患有皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润性癌(BRCA)、宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(CESC)、结肠/直肠腺癌(CORE)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾脏肾透明细胞癌(KIRC)、肾脏肾乳头状细胞癌(KIRP)、急性髓样白血病(LAML)、肝脏肝细胞癌(LIHC)、脑低级别神经胶质瘤(LGG)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、前列腺腺癌(PRAD)、皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)或胃腺癌。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫疗法是cemiplimab、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗、IFN-α、IL-2或其组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症患者患有CSCC。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫疗法是cemiplimab。
23.一种用于选择用于免疫疗法的癌症患者的方法，其包括：
从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；以及
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中生成背景分布包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中针对背景分布归一化总过客基因突变负荷包括生成z得分，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其还包括将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
29.根据权利要求23-2328中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞抑制受体的抑制剂。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PD1结合的抗体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQIDNO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQIDNO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
32.根据权利要求30至31中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQIDNO:93的HCVR序列和SEQIDNO:94的LCVR序列。
34.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PDL1结合的抗体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQIDNO:122的HCVR序列和SEQIDNO:123的LCVR序列。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQIDNO:93的HCVR序列和SEQIDNO:94的LCVR序列。
38.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与CTLA4结合的抗体。
39.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞活化受体的活化剂。
40.一种计算机可读介质，其包含适于使一个或多个计算设备执行以下的处理器可执行指令：
从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；以及
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
41.根...
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