一种制备利伐沙班杂质的方法技术

本发明专利技术公开一种制备利伐沙班杂质的方法，包括：N‑(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺和4‑(4‑吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C

【技术实现步骤摘要】
一种制备利伐沙班杂质的方法
本专利技术属于原料药制备
，具体涉及一种利伐沙班杂质制备、纯化方法。
技术介绍
利伐沙班(Rivaroxaban)，是全球第一个口服剂型的直接Xa因子抑制剂，至今已达50多个国家陆续上市，中国正式上市时间是2009年6月，中文商品名为拜瑞妥。目前主要应用于各类血栓性疾病的预防治疗，特别是髋关节和膝关节置换手术患者术后阶段的DVT和PE的预防。查阅文献可知利伐沙班合成方法较多，可以以2-氯噻吩-5-甲酸、或3-氨基-1-丙烯、或吗啉、对硝基苯胺或2-苯氨基乙醇为原料合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体并引入手性基团从而制得。生产过程易产生多个杂质，如(2S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应时易产生杂质III，给制备过程和成品质量控制带来较大的难度。关于利伐沙班杂质III的制备方法，现有文献中鲜有报道，中国专利技术专利申请CN106588903A提到利伐沙班杂质III的制备过程，但其反应时间较长、耗能高、且成本高。
技术实现思路
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【技术保护点】
1.一种如式III所示的利伐沙班杂质的制备方法，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式III所示的利伐沙班杂质的制备方法，其特征在于：



该方法以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸为催化剂，无水C1-C4低级醇为反应溶剂回流反应，反应液经过滤、滤液旋蒸得粗品，再经乙醇水溶液重结晶得到利伐沙班杂质。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以N-(2,3环氧丙基)邻苯二甲酰胺和4-(4-吗啉基)苯胺为起始原料，无水C1-C4低级醇为反应溶剂，50-80℃搅拌溶清；
(2)在温度50-80℃下加入催化剂Lewis酸或氨基磺酸，回流反应8h～12h；
(3)TLC检测反应完毕，反应液过滤，滤液旋蒸得黄色固体粗品；
(4)利伐沙班杂质粗品经乙醇水溶液重结晶获得利伐沙班杂质精品。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：起始物料N-(2,3环氧丙基)邻苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐强，史凌云，李维思，陈国萍，王华，柳贞，
申请(专利权)人：南京国星生物技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32