新型杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有通式(IA)的新型杂环化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法，其中A、L、X、Y、m、n、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型杂环化合物专利
本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经炎症(neuroinflammation)、神经退行性疾病(neurodegenerativedisease)、疼痛(pain)、癌症(cancer)、精神障碍(mentaldisorders)、多发性硬化(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、神经毒性(neurotoxicity)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、焦虑(anxiety)、偏头痛(migraine)和/或抑郁(depression)。专利技术背景内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(IA)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171128 EP 17204120.4;20181025 CN PCT/CN2018/11181.一种式(IA)的化合物



其中
X是CH或N并且L是-C(R3R4)-或共价键；或
X是C(sp2)并且与L一起形成基团其中星号表示与环A的连接点；
Y是CH2或O；
n和m独立地是0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的式(IA)的化合物，其中所述式(IA)的化合物具有式(I)：



其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。


3.根据权利要求1或2所述的式(IA)的化合物，其中X是CH。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(IA)的化合物，其中n为0或1。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的式(IA)的化合物，其中n为1。


6.根据权利要求1和3至5中任一项所述的式(IA)的化合物，其中m为0或1。


7.根据权利要求1和3至5中任一项所述的式(IA)的化合物，其中m为1。


8.根据权利要求1和3至7中任一项所述的式(IA)的化合物，其中Y是O。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(IA)的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的式(IA)的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并唑-3-基，1，2-苯并唑-4-基，1，2-苯并唑-5-基，1，2-苯并唑-6-基和1，2-苯并唑-7-基。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢、卤代烷氧基或卤素。


12.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢或卤素。


13.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢或F。


14.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R2是氢或烷氧基。


15.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R2是氢。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环。


18.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；并且
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基。


20.根据权利要求1至18中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R5、R6和R7是氢。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。


22.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。


23.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。


24.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；并且
R12是氢或烷氧基。


25.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢。


26.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢。


27.根据权利要求1至26中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R13是氢、卤素、烷氧基或烷基；并且
R14是氢。


28.根据权利要求1至27中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R17是氧代；并且
R18是烷基。


29.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0或1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1是氢、卤代烷氧基或卤素；
R2是氢或烷氧基；
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；
R12是氢或烷氧基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和烷基；
R14是氢；
R17是氧代；并且
R18是烷基；
或其药用盐。


30.根据权利要求2所述的式(IA)的化合物，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的二环杂芳基，其中
所述二环杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的芳基；
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环；
R5、R6和R7是氢；
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢；
或其药用盐。


31.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并唑-3-基，1，2-苯并唑-4-基，1，2-苯并唑-5-基，1，2-苯并唑-6-基和1，2-苯并唑-7-基；
R1是氢或F；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基；
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl；
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢；
或其药用盐。


32.根据权利要求1至31中任一项所述的式(IA)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(3，4-二氯苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-环丙基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[6-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-丙烷-2-基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯并噻吩-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(苯并咪唑-1-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1，2-苯并唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1，2-苯并唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1，2-苯并唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-氯苯基)氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-溴苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯基环丙基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[3-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[间-甲苯基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[吲哚-1-基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并嗪-3-酮，
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：约尔格·本兹，尤伟·格雷瑟，佰努瓦·霍恩斯普格，布埃伦特·科切尔，贝恩德·库恩，汉斯·里斯特，土屋敏，查尔斯·贝尔，吴翔，严晓飞，罗卡·戈比，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH