【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效单链胰岛素类似物及其缀合物
本专利技术涉及长效单链胰岛素类似物、其缀合物、及其用途。此外,本专利技术涉及用于制备长效单链胰岛素类似物及其缀合物的方法。
技术介绍
胰岛素是由胰腺的β细胞分泌的51个氨基酸组成的多肽激素,并且参与动物中血糖的调节。胰岛素由通过二硫键连接的A链和B链组成,并且C-肽在体内被胰岛素原中的蛋白酶移除(水解),以从胰岛素原产生胰岛素。胰岛素制剂是向以下患者给予的血糖调节剂:在胰岛素产生中具有先天缺陷的I型糖尿病患者;由于胰岛素抗性、胰岛素分泌不足等,血糖水平二次升高,以及口服糖尿病药物控制不良或口服糖尿病药物禁忌的Ⅱ型糖尿病患者;或妊娠期糖尿病患者。早年,牛和猪的胰岛素在纯化后被使用,但是遗传工程和DNA操纵技术的发达使得利用细菌和酵母的人胰岛素的大量生产成为可能(欧洲专利申请公开号EP0055945),并且可以通过修饰人胰岛素来产生以改善作用时间等的胰岛素类似物等。然而,胰岛素像其它蛋白质、肽类激素一样,在体内具有很短的半衰期,很难持续表现出治疗效果,而且为了显示效果,需要持续重复给予。此外,蛋白质和肽药物大部分时间是以注射剂的形式给予给患者,其被频繁地注射以维持生物活性肽的血液浓度(bloodlevel),并其会导致患者中的巨大痛苦。因此,研究已经聚焦于几种蛋白质制剂及其化学修饰的开发,以便通过经由这些蛋白质的体内半衰期的增加来减少给予频率,从而增加治疗效果和改善患者的生活质量。单链胰岛素类似物可被用于解决胰岛素制剂的持续时间和低血糖水平问题的方法中。单链 ...
【技术保护点】
1.具有以下化学式1的单链胰岛素类似物缀合物:/n[化学式1]/nX-Y-Z-La-F/n其中:/nX是天然胰岛素A链、B链或其类似物,/nY是天然胰岛素C-肽或其类似物,/nZ是天然胰岛素B链、A链或其类似物,/nL是连接体,/na为0或自然数,条件是当a为2或更大时,每个L彼此独立,/nF是能够增加胰岛素类似物体内半衰期的物质,/n条件是其中X、Y和Z分别是天然胰岛素的B链、C-肽和A链,或者分别是天然胰岛素的A链、C-肽和B链的情况被排除,以及/nX-Y-Z形成单链胰岛素类似物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170928 KR 10-2017-01264761.具有以下化学式1的单链胰岛素类似物缀合物:
[化学式1]
X-Y-Z-La-F
其中:
X是天然胰岛素A链、B链或其类似物,
Y是天然胰岛素C-肽或其类似物,
Z是天然胰岛素B链、A链或其类似物,
L是连接体,
a为0或自然数,条件是当a为2或更大时,每个L彼此独立,
F是能够增加胰岛素类似物体内半衰期的物质,
条件是其中X、Y和Z分别是天然胰岛素的B链、C-肽和A链,或者分别是天然胰岛素的A链、C-肽和B链的情况被排除,以及
X-Y-Z形成单链胰岛素类似物。
2.权利要求1所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中与天然胰岛素原相比,所述单链胰岛素类似物是通过选自以下中的至少一种方法修饰的类似物、变体或其片段:至少一个氨基酸的取代、添加和修饰以及胰岛素A链、C-肽和B链的排列顺序中的改变。
3.权利要求1或权利要求2所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述单链胰岛素类似物是其中X、Y和Z各自通过连接体连接的单链胰岛素类似物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述C-肽的所述类似物是其中选自天然胰岛素C-肽的第1位氨基酸、第2位氨基酸、第34位氨基酸和第35位氨基酸中的至少一个氨基酸被另一种氨基酸取代或缺失的所述C-肽的类似物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中能够增加胰岛素类似物的体内半衰期的物质选自聚乙二醇、脂肪酸、胆固醇、白蛋白及其片段、白蛋白结合物质、特定氨基酸序列的重复单元的聚合物、抗体、抗体片段、FcRn结合物质、体内结缔组织、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白、糖和聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中L选自肽、聚乙二醇、脂肪酸、糖、聚合物、低分子量化合物、核苷酸及其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中X-Y-Z和F经由L通过共价化学键、非共价化学键或其组合彼此连接。
8.权利要求6所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述聚合物选自聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、可生物降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸、寡核苷酸及其组合。
9.权利要求5所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述FcRn结合物质是免疫球蛋白Fc区。
10.权利要求9所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的。
11.权利要求9或10所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述免疫球蛋白Fc区由选自CH1、CH2、CH3和CH4结构域的1至4个结构域组成。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述免疫球蛋白Fc区是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc区。
13.权利要求12所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述免疫球蛋白Fc区的每个结构域是衍生自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白的具有不同来源的结构域的杂合体。
14.根据权利要求9至12中任一项所述的单链胰岛素类似物缀合物,其中所述免疫球蛋白Fc区是由...
【专利技术属性】
技术研发人员:许容豪,吴宜林,
申请(专利权)人:韩美药品株式会社,
类型:发明
国别省市:韩国;KR
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