免疫原性组合物制造技术

用于预防和/或治疗院内感染的技术。

Immunogenic composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫原性组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月23日提交的美国临时申请号62/524,315，和2018年2月22日提交的美国临时申请号62/633,807的优先权和权益，其全部内容通过引用纳入本文。现有技术院内感染(也称为医院内获得性感染)是今日病人面临的主要问题。在美国183家医院进行的调查(Magill等，2014)中显示，在11，282位患者中有452位患有一或多种医疗护理相关的感染(4.0％；置信区间为95％，3.7至4.4)。在504种这类的感染中，最常见的类型是肺炎(21.8％)、手术部位感染(21.8％)和胃肠感染(17.1％)。艰难梭菌(Clostridiumdifficile)是最常被报告出来的病原体(引起12.1％的医疗护理相关感染)。在这类感染中占25.6％的装置相关感染(即中心静脉导管相关的血流感染、导管相关泌尿道感染和呼吸器相关肺炎)在传统上一直是预防医疗护理相关感染的项目重点。作者估计，在2011年在美国急症护理医院中共有648,000位患者，其中有721,800例医疗护理相关感染(HAI)。随着多重耐药性(MDR)细菌的剧增，已变得难以治疗院内感染。临床医师不得不求助于毒性更强而效果较差的抗生素。尽管如此，疾病控制与预防中心(CDC)估计每年因MDR细菌引起的感染导致约23,000人死亡。因此，仍然有对预防和/或治疗这类感染的有效技术的需求。
技术实现思路
本专利技术解决了缺乏用于预防和/或治疗院内感染的合适技术问题。此外，本专利技术解决了提供具有足够免疫原性的疫苗的攻击以实现免疫性和预防定殖。此外，本专利技术提供了用于在有需要的患者群体中预防和/或治疗院内感染的组合物和方法。此外，本专利技术提供了免疫原性组合物，其包括(例如)(i)主链聚合物，其包括聚合物和与该聚合物偶联的一或多种抗原性多糖；以及(ii)与该聚合物或抗原性多糖非共价复合的一或多种多肽抗原。在一些实施方式中，免疫原性组合物可包括一或多种通过接头与聚合物偶联的抗原性多糖。在一些实施方式中，免疫原性组合物可包括一或多种在没有接头的情况下与聚合物偶联的抗原性多糖。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖衍生自革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖衍生自克雷伯氏菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)和/或大肠杆菌抗原性多糖。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于预定水平增加。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于对照组合物增加。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该免疫原性组合物中的抗原性多糖且不包括存在于该免疫原性组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该免疫原性组合物中的抗原性多肽且不包括存在于该免疫原性组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该免疫原性组合物中的抗原性多肽和/或存在于该免疫原性组合物中的抗原性多糖，且不包括存在于该免疫原性组合物中的聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该疫苗组合物中的抗原性多糖且不包括存在于该疫苗组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该疫苗组合物中的抗原性多肽且不包括存在于该疫苗组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该疫苗组合物中的抗原性多肽和/或存在于该疫苗组合物中的抗原性多糖，且不包括存在于该疫苗组合物中的聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该医药组合物中的抗原性多糖且不包括存在于该医药组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该医药组合物中的抗原性多肽且不包括存在于该医药组合物中的主链聚合物。在一些实施方式中，对照组合物可包括存在于该医药组合物中的抗原性多肽和/或存在于该医药组合物中的抗原性多糖，且不包括存在于该医药组合物中的聚合物。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于预定水平增加至少1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。在一些实施方式中，该预定水平是免疫前水平。在一些实施方式中，该一或多种抗原性多糖的表位配价高于天然多糖至少1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。在一些实施方式中，该一或多种多肽抗原可以是用于一或多种抗原性多糖的载体蛋白。在一些实施方式中，当给予对象时，免疫原性组合物用ELISA测量以大于包括抗原性多糖而不包括该主链聚合物的组合物的水平，诱导该对象中的抗一或多种病原体的抗体产生。在一些实施方式中，当给予对象时，免疫原性组合物用ELISA测量以大于包括多肽抗原而不包括该主链聚合物的组合物的水平，诱导该对象中的抗一或多种病原体的抗体产生。在一些实施方式中，该一或多种病原体选自克雷伯氏菌、假单胞菌和大肠杆菌。在一些实施方式中，当给予对象时，免疫原性组合物引发对抗克雷伯氏菌、假单胞菌和大肠杆菌中的一或多种的免疫反应。在一些实施方式中，多肽抗原是或包括细菌多肽、真菌多肽、和/或病毒多肽、或其组合。在一些实施方式中，多肽抗原是或包括来自克雷伯氏菌、假单胞菌和/或大肠杆菌的多肽或其免疫原性片段。在一些实施方式中，多肽抗原是或包括衍生自克雷伯氏菌、假单胞菌和/或大肠杆菌多肽的多肽。在一些实施方式中，聚合物是或包括多糖、多肽或合成树状聚合物。在一些实施方式中，聚合物大小是约50kDa至约2000kDa。在一些实施方式中，聚合物是或包括衍生自革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的荚膜多糖。在一些实施方式中，荚膜多糖是或包括克雷伯氏菌荚膜多糖、假单胞菌胞外泌多糖和/或大肠杆菌荚膜多糖。在一些实施方式中，聚合物是或包括克雷伯氏菌种K19荚膜多糖。在一些实施方式中，聚合物是或包括线性聚L-赖氨酸，或L-赖氨酸的树状聚合物。在一些实施方式中，聚合物是或包括合成单糖或寡糖的树状聚合物。在一些实施方式中，一或多种多肽抗原通过形成至少一互补亲和分子对而与聚合物和/或一或多种抗原性多糖非共价复合，所述互补亲和分子对包括：(i)第一亲和分子，其与该聚合物或该一或多种抗原性多糖结合；和(ii)互补亲和分子，其与一或多种多肽抗原结合。在一些实施方式中，该互补亲和分子对选自由以下组成的组：生物素/生物素结合蛋白、抗体/抗原、酶/底物、受体/配体、金属/金属结合蛋白、碳水化合物/碳水化合物结合蛋白、脂质/脂质结合蛋白、和His标签/His标签结合分子。在一些实施方式中，该第一亲和分子是生物素或其衍生物。在一些实施方式中，该互补亲和分子是生物素结合蛋白或其生物素结合结构域。在一些实施方式中，该生物素结合蛋白是利查维啶(rhizavidin)、亲和素(avidin)、链霉亲和素(streptavidin)、巴达维啶(bradavidin)、塔马维啶(tamavidin)、伦蒂维啶(lentiavidin)、西勃维啶(zebavidin)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种免疫原性组合物，包括：(i)主链聚合物，其包括聚合物和与所述聚合物偶联的一或多种抗原性多糖；以及(ii)与所述聚合物或抗原性多糖非共价复合的一或多种多肽抗原。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170623 US 62/524,315;20180222 US 62/633,8071.一种免疫原性组合物，包括：(i)主链聚合物，其包括聚合物和与所述聚合物偶联的一或多种抗原性多糖；以及(ii)与所述聚合物或抗原性多糖非共价复合的一或多种多肽抗原。


2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖以接头或未以接头与所述聚合物偶联。


3.如权利要求1至2中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖衍生自革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌。


4.如权利要求1至3中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述抗原性多糖衍生自克雷伯氏菌、假单胞菌和/或大肠杆菌抗原性多糖。


5.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于预定水平增加。


6.如权利要求5所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于对照组合物增加。


7.如权利要求5或6所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖的免疫原性或调理作用潜能中的一或多种在用ELISA和/或用抗体功能测定法测量时相对于预定水平增加至少1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。


8.如权利要求5至7中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述预定水平是免疫前水平。


9.如权利要求5至7中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖的表位配价高于天然多糖至少1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。


10.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种多肽抗原是一或多种抗原性多糖的载体蛋白。


11.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中当给予对象时，所述免疫原性组合物用ELISA测量以大于包括抗原性多糖而不包括所述主链聚合物的组合物的水平，诱导所述对象中的抗一或多种病原体的抗体产生。


12.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中当给予对象时，所述免疫原性组合物用ELISA测量以大于包括多肽抗原而不包括所述主链聚合物的组合物的水平，诱导所述对象中的抗一或多种病原体的抗体产生。


13.如权利要求11或12所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种病原体选自克雷伯氏菌、假单胞菌和大肠杆菌。


14.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中当给予对象时，所述免疫原性组合物引发对抗克雷伯氏菌、假单胞菌和大肠杆菌中的一或多种的免疫反应。


15.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种多肽抗原包括细菌多肽、真菌多肽和/或病毒多肽。


16.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种多肽抗原包括衍生自克雷伯氏菌、假单胞菌和/或大肠杆菌多肽的多肽。


17.如权利要求1、2和4至16中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是多糖、多肽或合成树状聚合物。


18.如权利要求1、2和4至17中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物大小是约50kDa至约2000kDa。


19.如权利要求1、2和4至18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是衍生自革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的荚膜多糖。


20.如权利要求19所述的免疫原性组合物，其中所述荚膜多糖是克雷伯氏菌荚膜多糖、假单胞菌外泌多糖和/或大肠杆菌荚膜多糖。


21.如权利要求20所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是克雷伯氏菌种K19荚膜多糖。


22.如权利要求17所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是线性聚L-赖氨酸，或L-赖氨酸的树状聚合物。


23.如权利要求17所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是合成单糖或寡糖的树状聚合物。


24.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种多肽抗原通过形成至少一互补亲和分子对而与所述聚合物或所述一或多种抗原性多糖非共价复合，所述互补亲和分子对包括：(i)第一亲和分子，其与所述聚合物或所述一或多种抗原性多糖结合；和(ii)互补亲和分子，其与一或多种多肽抗原结合。


25.如权利要求24所述的免疫原性组合物，其中所述互补亲和分子对选自由以下组成的组：生物素/生物素结合蛋白、抗体/抗原、酶/底物、受体/配体、金属/金属结合蛋白、碳水化合物/碳水化合物结合蛋白、脂质/脂质结合蛋白、和His标签/His标签结合分子。


26.如权利要求25所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子是生物素或其衍生物。


27.如权利要求25或26所述的免疫原性组合物，其中所述互补亲和分子是生物素结合蛋白或其生物素结合结构域。


28.如权利要求27所述的免疫原性组合物，其中所述生物素结合蛋白是利查维啶、亲和素、链霉亲和素、巴达维啶、塔马维啶、伦蒂维啶、西勃维啶、中性亲和素、生物素连接蛋白(CaptAvidinTM)、或其组合。


29.如权利要求24至28中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子交联或共价键合至所述聚合物或所述一或多种抗原性多糖上。


30.如权利要求29所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子交联或共价键合至所述主链聚合物的聚合物上。


31.如权利要求29所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子交联或共价键合至所述一或多种抗原性多糖上。


32.如权利要求29所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子交联或共价键合至所述主链聚合物的聚合物上和所述一或多种抗原性多糖上。


33.如权利要求30所述的免疫原性组合物，其中所述聚合物是聚L-赖氨酸。


34.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖包括克雷伯氏菌、假单胞菌和大肠杆菌中的一或多种的多糖。


35.如权利要求34所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖包括O1、O2、O3、O5型肺炎克雷伯氏菌OPS或其组合。


36.如权利要求34所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖包括O1、O2、O3、O4、O5、O6、O10、O11、O12型铜绿假单胞菌OPS或其组合。


37.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述抗原性多糖中的至少一种是铜绿假单胞菌外泌多糖PsL。


38.如权利要求37所述的免疫原性组合物，其中所述PsL包括至少一表位与单克隆抗体结合，所述单克隆抗体包括与SEQIDNO：4序列有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列和/或与SEQIDNO：5序列有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。


39.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一多肽抗原包括与SEQIDNO：1序列(肺炎克雷伯氏菌I型菌毛蛋白)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，或其免疫原性片段。


40.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一多肽抗原包括与SEQIDNO：2序列(肺炎克雷伯氏菌保守III型菌毛蛋白MrkA)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列和/或与SEQIDNO：3序列有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段。


41.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一多肽抗原是铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型A、铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型B、或其免疫原性片段。


42.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一多肽抗原包括与SEQIDNO：6序列(铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型A1)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、与SEQIDNO：9序列(铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型A2)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列、或与SEQIDNO：7序列(铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型B)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段。


43.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一多肽抗原包括与SEQIDNO：8序列(铜绿假单胞菌PcrV)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，或其免疫原性片段。


44.一种如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，包括：
(a)主链聚合物，包括：
(i)聚合物，其包括克雷伯氏菌种K19荚膜多糖；和
(ii)一或多种抗原性多糖，其包括与克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的克雷伯氏菌或假单胞菌的多糖；以及
(b)一或多种多肽抗原，其通过形成至少一互补亲和分子对而与所述聚合物非共价复合，所述互补亲和分子对包括：
(i)第一亲和分子，其与所述聚合物结合；和
(ii)互补亲和分子，其与所述一或多种多肽抗原结合。


45.如权利要求44所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖包括O1、O2、O3、O5型肺炎克雷伯氏菌OPS或其组合。


46.如权利要求44或45所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种抗原性多糖包括O1、O2、O3、O4、O5、O6、O10、O11型铜绿假单胞菌OPS或其组合。


47.如权利要求44至46中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述第一亲和分子是生物素或其衍生物且所述互补亲和分子是生物素结合蛋白或其生物素结合结构域。


48.如权利要求47所述的免疫原性组合物，其中所述生物素结合蛋白是利查维啶或其生物素结合结构域。


49.如权利要求44至48中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一或多种多肽抗原选自铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型B的缺少TLR5结合基序的D2结构域、铜绿假单胞菌PcrV、肺炎克雷伯氏菌MrkA、其抗原性片段、或其组合。


50.如权利要求44至49中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一互补亲和分子对包括融合蛋白，所述融合蛋白包括：(i)生物素结合蛋白或其生物素结合结构域；(ii)包括与SEQIDNO：10序列(缺少TLR5结合基序的FlaB鞭毛蛋白D2结构域)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段的多肽；和(iii)包括与SEQIDNO：2或SEQIDNO：3序列(肺炎克雷伯氏菌MrkA)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段的多肽。


51.如权利要求44至50中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述融合蛋白包括包括与SEQIDNO：24序列(Rhavi-FlaB-结构域2-MrkA-His)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的多肽。


52.如权利要求44至51中任一项所述的免疫原性组合物，其中至少一互补亲和分子对包括融合蛋白，所述融合蛋白包括：(i)生物素结合蛋白或其生物素结合结构域；(ii)包括与SEQIDNO：10序列(缺少TLR5结合基序的铜绿假单胞菌FliC鞭毛蛋白亚型B的D2结构域)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段的多肽；和(iii)包括与SEQIDNO：8序列(铜绿假单胞菌PcrV)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列或其免疫原性片段的多肽。


53.如权利要求44至52中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述融合蛋白包括包括与SEQIDNO：26序列(RhaVi-FlaB-结构域2-PcrV-His)有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的多肽。


54.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；以及
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白。


55.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；以及
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白。


56.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO4OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(e)第五免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(f)第六免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO6OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(g)第七免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO10OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；以及
(h)第八免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO11OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白。


57.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO4OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(e)第五免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(f)第六免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO6OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(g)第七免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO10OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；以及
(h)第八免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO11OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白。


58.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(e)第五免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(f)第六免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(g)第七免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(h)第八免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO4OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(i)第九免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(j)第十免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO6OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(k)第十一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO10OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；以及
(1)第十二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO11OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白。


59.一种疫苗组合物，包括：
(a)第一免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(b)第二免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(c)第三免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO3OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-MrkA融合蛋白；
(d)第四免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的KPO5OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(e)第五免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO1OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(f)第六免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克雷伯氏菌种K19荚膜多糖、与所述克雷伯氏菌种K19荚膜多糖偶联的PAO2OPS、和与所述生物素化主链聚合物非共价复合的Rhavi-FlaBD2-PcrV融合蛋白；
(g)第七免疫原性组合物，包括包括聚合物的主链聚合物，所述聚合物包括生物素化克...

【专利技术属性】
技术研发人员：朵纳·安柏西诺，泰瑞莎·J·布勒林，艾伦·克洛斯，理查·麦利，法兰西斯·米琼，乔治·雷纳·西博，拉斐尔·西蒙，雪伦·坦南特，
申请(专利权)人：美商医院疫苗公司，美国马里兰大学巴尔的摩分校，美商艾芬尼维克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US