3,4’-O-二甲基逆没食子酸、其衍生物及其制药用途制造技术

本发明专利技术涉及3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸、其衍生物及其制药用途，包括3,4'‑

3,4 '- o-dimethylinverse gallic acid, its derivatives and its pharmaceutical use

【技术实现步骤摘要】
3,4’-O-二甲基逆没食子酸、其衍生物及其制药用途
本专利技术涉及天然活性成分，特别是从地榆中提取得到的活性成分。该活性成分在制药中的用途，特别是该活性成分在治疗血小板减少症的药物中的用途。
技术介绍
血小板减少症与一些疾病密切相关，包括感染，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，肝病，弥散性血管内凝血，药物，妊娠和凝血功能障碍，是临床常见的血液系统疾病。血小板产生不足、脾脏对血小板的阻留、血小板破坏或利用增加等因素都会引起血小板减少症的发生。血小板减少症患者更容易发生自发性出血，即粘膜，颅内，胃肠道和泌尿生殖器出血，严重时甚至危及生命。血小板减少症的大多数传统治疗方式主要是减少血小板破坏和输送血小板，通常采用激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂、血小板输注、脾脏切除手术等方法进行治疗，一般可以起到一定的缓解病情的作用。然而，这些选择并不总是有效，并且可能与严重的副作用相关。血小板是巨核细胞的胞质，血小板的形成可以分为两个阶段：第一个阶段是巨核细胞分化成熟，第二阶段是成熟巨核细胞向血小板转化。目前诱导巨核细胞分化是临床治疗与血小板疾病相关的疾病的主要策略之一。传统中药在治疗血液系统疾病方面具有多靶点调节的优势。地榆(Sanguisorbaeradix)是蔷薇科植物地榆SanguisorbaofficinalisL.及长叶地榆SanguisorbaofficinalisL.var.longifolia(Bert.)etLi的干燥根，长叶地榆习称“绵地榆”。地榆始载于《神农本草经》，其药性苦、酸涩、微寒，归肝及大肠经，功效为凉血止血，解毒敛疮，止痢。在中国具有悠久的药用历史，中医临床上常用于便血、痔血、吐血、咯血、衄血、崩漏等多种出血症的止血。我们在之前发表的论文“TwoEllagicAcidsIsolatedfromRootsofSanguisorbaofficinalisL.PromoteHematopoieticProgenitorCellProliferationandMegakaryocyteDifferentiation”中，研究了地榆活性成分的分离提取，得到两种逆没食子酸，经过鉴定为3,3’,4’-O-三甲基逆没食子酸-4-O-β-D-木糖苷和3,3’,4’-O-三甲基逆没食子酸。经过测试发现相应的化合物具有诱导HEL细胞巨核细胞分化的功效。参考文献：Molecules2014,19,5448-5458；doi:10.3390/molecules19045448中国专利CN108714149A公开采用地榆提取活性成分用于制备抗肿瘤的药物，主要发现3,3’,4’-三甲基逆没食子酸具有抑制血管新生和/或细胞毒作用的抗肿瘤活性，但是三甲基逆没食子酸抗肿瘤应用过程中需要采用50-200mg/kg的剂量才能够达到抗肿瘤活性，且只有剂量200mg/kg才能够取得接近5-FU的抗肿瘤活性，因此三甲基逆没食子酸化合物的药物活性相对较低。综上，现有研究发现的两种逆没食子酸化合物活性较低，需要较高浓度才能够达到诱导功效，因此如何进一步分析研究得到具有更高活性的天然活性成分是目前亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对现有技术存在的血小板减少症严重危害生命健康，而传统治疗手段主要通过直接手术方式输入血小板效果不佳且存在严重副作用的问题，而以往研究发现的3,3’,4’-O-三甲基逆没食子酸具有一定的诱导分化功效，但是活性偏低，药物应用潜力较低的不足。为此，本专利技术提供一种治疗血小板减少症状的天然活性成分及其在制备药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：3,4’-O-二甲基逆没食子酸及其衍生物；所述衍生物是3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷；所述3,4’-O-二甲基逆没食子酸的结构式如下式I：所述3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷的结构式如下式II：本专利技术所述的3,4’-O-二甲基逆没食子酸(也可以称之为3,4’-O-二甲基鞣花酸)、3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷(也可以称之为3,4’-O-二甲基鞣花酸-4-O-α-D-葡萄糖苷)是从地榆中提取得到的两种天然活性成分，相应的活性成分经过细胞实验发现具有促进巨核细胞分化作用，具有治疗血小板减少症的潜力。本专利技术的另一目的是提供一种药物，所述药物含有上述二甲基逆没食子酸和逆没食子酸葡萄糖苷衍生物，具体如下。或者提供上述式I、式II化合物的制药用途。3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷在制备药物中的用途。所述3,4’-O-二甲基逆没食子酸的结构式如下：所述3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷的结构式如下：本专利技术所述药物含有上述二甲基逆没食子酸和逆没食子酸葡萄糖苷衍生物，二甲基逆没食子酸可以是药物中的唯一/唯二活性成分，也可以是作为药物中的必要活性成分之一。必要的情况下可以将上述式I、式II化合物和其他活性成分配合形成组合物用于制备药物。即，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷作为唯一/唯二活性成分或者必要活性成分之一/之二。进一步，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷在制备用于治疗血小板减少症药物中的用途。作为本专利技术的优选方案，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过促进巨核细胞分化发挥治疗血小板减少症的作用。作为本专利技术的优选方案，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过上调NF-E2的表达促进巨核细胞分化。作为本专利技术的优选方案，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过上调NF-E2、SATA3、CKS1B、IL6R、IL-11Rα、TPM4、IL16、RPL5、KLF9、NF-E4中至少一种的表达发挥作用。作为本专利技术的优选方案，3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过下调GSK3β、NEK6、KIF2A及MAP4中至少一种的表达发挥作用。进一步，所述3,4’-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4’-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷是从以下植物中至少一种提取得到的：湖北大戟EuphorbiahylonomaHand-Mazz、非洲芒果Irvingiagabonensis、Phyllagathisrotundifolia、Potentillacandicans、火殃勒EuphorbiaantiquorumL.、EucalyptusglobulusLabill、羽叶蓼Polygonumruncinat本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3,4'-O-二甲基逆没食子酸及其衍生物；所述衍生物是3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷；/n所述3,4'-O-二甲基逆没食子酸的结构式如下式I：/n

【技术特征摘要】
1.3,4'-O-二甲基逆没食子酸及其衍生物；所述衍生物是3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷；
所述3,4'-O-二甲基逆没食子酸的结构式如下式I：



所述3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷的结构式如下式II：





2.3,4'-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷在制备药物中的用途；
所述3,4'-O-二甲基逆没食子酸的结构式如下：



所述3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷的结构式如下：





3.3,4'-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷在制备用于治疗血小板减少症药物中的用途。


4.根据权利要求3所述用途，其特征在于，3,4'-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过促进巨核细胞分化发挥治疗血小板减少症的作用。


5.根据权利要求3所述用途，其特征在于，3,4'-O-二甲基逆没食子酸和/或3,4'-O-二甲基逆没食子酸-4-O-α-D-葡萄糖苷通过上调NF-E2的表达促进巨核细胞分化发挥作用。


6.根据权利要求3或4所述用途，其特征在于，3,4'-O-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴建明，王龙，杨靖，吴安国，秦大莲，姜雪琴，李晓璇，刘莎，曹娅，
申请(专利权)人：西南医科大学，
类型：发明
国别省市：四川;51