一种腺苷钴胺合成方法技术

本发明专利技术公开了一种腺苷钴胺合成方法，属于维生素B12系列产品生产技术领域。本发明专利技术采用基于氰钴胺、硼氢化钠、腺嘌呤核苷三磷酸的化学合成法制备腺苷钴胺，然后再进一步精制提纯，进而得到腺苷钴胺成品。此工艺能够使腺苷钴胺的收率大大提高，由之前的50％左右提高到99％以上。

A synthesis method of cobalamine adenosine

【技术实现步骤摘要】
一种腺苷钴胺合成方法
本专利技术涉及维生素B12系列产品生产
，特别是指一种腺苷钴胺合成方法。
技术介绍
腺苷钴胺是维生素B12系列产品中的一种，化学名为5,6-二甲基苯并咪唑基-5'-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，分子式是C72H100CoN18O17P；分子量为1579。腺苷钴胺是一种暗红色结晶或非结晶性粉末，引湿性强，遇光极易分解。其在水中略溶，在乙醇中几乎不溶，在丙酮、乙醚、氯仿中不溶。腺苷钴胺主要用于巨幼红细胞性贫血、营养不良性贫血、妊娠期贫血，亦用于神经性疾患如多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹、营养性神经疾患以及放射线和药物引起的白细胞减少症。目前，我国腺苷钴胺的生产一直采用发酵液提取法，它包括如下步骤：a、好氧维生素B12发酵液在避光条件下水解过滤，得到滤液；b、滤液经弱酸性阳离子交换树脂吸附、解吸得到一解液；c、一解液加入絮凝剂，过滤，得到纯化液；d、纯化液大孔树脂吸附、展层和解吸得到二解液；e、二解液经强碱性阴离子交换树脂脱色，得到三解液；f、三解液经层析树脂吸附、展层，得到四解液；g、四解液再经大孔树脂浓缩，得到结晶原液；h、在搅拌状态下，向结晶原液中加入丙酮进行结晶、抽滤，干燥即得腺苷钴胺成品。但是，这种工艺的收率较低，约为50％左右，尚有改进的空间。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种腺苷钴胺合成方法，该方法工艺简单，收率能达到99％以上。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种腺苷钴胺合成方法，其包括以下步骤：(1)将氰钴胺溶解于水中制成溶液；(2)将硼氢化钠倒入无水乙醇中制成溶液；(3)将步骤(1)制得的氰钴胺溶液和步骤(2)制得的硼氢化钠溶液加入反应罐中，并使溶液中氰钴胺和硼氢化钠的重量比为2.2～2.6:1，然后向反应罐中缓慢加入腺嘌呤核苷三磷酸，同时控制反应罐中料液的pH在3.0～3.5之间，反应90分钟以上，离心过滤；(4)将步骤(3)所得滤液以160～300L/h的流量通过大孔树脂柱进行吸附，然后向大孔树脂柱通入展层剂脱去杂质，最后向大孔树脂柱通入解析剂，并将洗脱下的浓料收入结晶原液罐；(5)将结晶原液罐中的浓料加入结晶罐中，并向结晶罐中加入结晶丙酮；对结晶罐内的料液进行搅拌，同时控制结晶丙酮的加料速度为600～1000L/h，当料液密度达到0.820～0.840g/ml时停止加结晶丙酮，继续搅拌一段时间，然后停止搅拌并静置；(6)对结晶罐中的混合液进行真空抽滤，将母液与晶体分离；(7)依次用大于、等于、小于母液密度的三种丙酮水溶液洗涤晶体，然后抽干；接着，用结晶丙酮洗涤晶体，最后通过真空抽滤去除洗涤液，抽干后得湿晶体；(8)将湿晶体通过80目的筛网进行过筛，将筛下物进行干燥，得到干燥的腺苷钴胺成品。进一步的，所述步骤(1)中氰钴胺溶液的浓度大于15g/L。进一步的，所述步骤(2)中硼氢化钠溶液的浓度为42～52g/L。进一步的，所述步骤(4)中的解析剂为丙酮水溶液，其浓度为0.940±0.005g/mL。进一步的，所述步骤(5)中，浓料和结晶丙酮加入结晶罐前均经过过滤器的过滤。进一步的，所述步骤(5)中，继续搅拌的时间为3小时，静置时间大于2小时。进一步的，所述步骤(7)中，三种丙酮水溶液的用量均控制在100～150L，每种丙酮水溶液均分两次洗涤，洗涤过程中充分翻动晶体。进一步的，所述步骤(7)中，真空抽滤的时间为6～8小时，抽滤过程中保持真空度大于0.02MPa。进一步的，所述步骤(8)中干燥的具体方式为：将筛下物装入双锥干燥器，启动双锥干燥器，真空度达到0.09～0.1MPa时，启动热水泵，温度控制在55～70℃，干燥时间控制为4～8h，干燥完成后，对物料进行降温60～80min。采用上述技术方案所取得的有益效果在于：1、本专利技术采用基于氰钴胺、硼氢化钠、ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)的化学合成法制备腺苷钴胺，然后再进一步精制提纯，进而得到腺苷钴胺成品。该工艺与现有技术完全不同，具有突出的实质性特点。2、本专利技术方法的收率能达到99％以上，远远高于现有工艺，具有显著的技术进步。3、本专利技术简单易行，适于大规模生产，具有较高的经济效益。附图说明图1为本专利技术实施例中腺苷钴胺合成方法的工艺流程图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术做进一步的详细说明。一种腺苷钴胺合成方法，其包括以下步骤：(1)将氰钴胺溶解于水中制成溶液；(2)将硼氢化钠倒入无水乙醇中制成溶液；(3)将步骤(1)制得的氰钴胺溶液和步骤(2)制得的硼氢化钠溶液加入反应罐中，并使溶液中氰钴胺和硼氢化钠的重量比为2.2～2.6:1，然后向反应罐中缓慢加入腺嘌呤核苷三磷酸，同时控制反应罐中料液的pH在3.0～3.5之间，反应90分钟以上，离心过滤；(4)将步骤(3)所得滤液以160～300L/h的流量通过大孔树脂柱进行吸附，然后向大孔树脂柱通入展层剂脱去杂质，最后向大孔树脂柱通入解析剂，并将洗脱下的浓料收入结晶原液罐；(5)将结晶原液罐中的浓料加入结晶罐中，并向结晶罐中加入结晶丙酮；对结晶罐内的料液进行搅拌，同时控制结晶丙酮的加料速度为600～1000L/h，当料液密度达到0.820～0.840g/ml时停止加结晶丙酮，继续搅拌一段时间，然后停止搅拌并静置；(6)对结晶罐中的混合液进行真空抽滤，将母液与晶体分离；(7)依次用大于、等于、小于母液密度的三种丙酮水溶液洗涤晶体，然后抽干；接着，用结晶丙酮洗涤晶体，最后通过真空抽滤去除洗涤液，抽干后得湿晶体；(8)将湿晶体通过80目的筛网进行过筛，将筛下物进行干燥，得到干燥的腺苷钴胺成品。进一步的，所述步骤(1)中氰钴胺溶液的浓度大于15g/L。进一步的，所述步骤(2)中硼氢化钠溶液的浓度为42～52g/L。进一步的，所述步骤(4)中的解析剂为丙酮水溶液，其浓度为0.940±0.005g/mL。进一步的，所述步骤(5)中，浓料和结晶丙酮加入结晶罐前均经过过滤器的过滤。进一步的，所述步骤(5)中，继续搅拌的时间为3小时，静置时间大于2小时。进一步的，所述步骤(7)中，三种丙酮水溶液的用量均控制在100～150L，每种丙酮水溶液均分两次洗涤，洗涤过程中充分翻动晶体。进一步的，所述步骤(7)中，真空抽滤的时间为6～8小时，抽滤过程中保持真空度大于0.02MPa。进一步的，所述步骤(8)中干燥的具体方式为：将筛下物装入双锥干燥器，启动双锥干燥器，真空度达到0.09～0.1MPa时，启动热水泵，温度控制在55～70℃，干燥时间控制为4～8h，干燥完成后，对物料进行降温60～80min。上述实施例中，各条件范围的具体取值对本工艺的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种腺苷钴胺合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将氰钴胺溶解于水中制成溶液；/n(2)将硼氢化钠倒入无水乙醇中制成溶液；/n(3)将步骤(1)制得的氰钴胺溶液和步骤(2)制得的硼氢化钠溶液加入反应罐中，并使溶液中氰钴胺和硼氢化钠的重量比为2.2～2.6:1，然后向反应罐中缓慢加入腺嘌呤核苷三磷酸，同时控制反应罐中料液的pH在3.0～3.5之间，反应90分钟以上，离心过滤；/n(4)将步骤(3)所得滤液以160～300L/h的流量通过大孔树脂柱进行吸附，然后向大孔树脂柱通入展层剂脱去杂质，最后向大孔树脂柱通入解析剂，并将洗脱下的浓料收入结晶原液罐；/n(5)将结晶原液罐中的浓料加入结晶罐中，并向结晶罐中加入结晶丙酮；对结晶罐内的料液进行搅拌，同时控制结晶丙酮的加料速度为600～1000L/h，当料液密度达到0.820～0.840g/ml时停止加结晶丙酮，继续搅拌一段时间，然后停止搅拌并静置；/n(6)对结晶罐中的混合液进行真空抽滤，将母液与晶体分离；/n(7)依次用大于、等于、小于母液密度的三种丙酮水溶液洗涤晶体，然后抽干；接着，用结晶丙酮洗涤晶体，最后通过真空抽滤去除洗涤液，抽干后得湿晶体；/n(8)将湿晶体通过80目的筛网进行过筛，将筛下物进行干燥，得到干燥的腺苷钴胺成品。/n...

【技术特征摘要】
1.一种腺苷钴胺合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氰钴胺溶解于水中制成溶液；
(2)将硼氢化钠倒入无水乙醇中制成溶液；
(3)将步骤(1)制得的氰钴胺溶液和步骤(2)制得的硼氢化钠溶液加入反应罐中，并使溶液中氰钴胺和硼氢化钠的重量比为2.2～2.6:1，然后向反应罐中缓慢加入腺嘌呤核苷三磷酸，同时控制反应罐中料液的pH在3.0～3.5之间，反应90分钟以上，离心过滤；
(4)将步骤(3)所得滤液以160～300L/h的流量通过大孔树脂柱进行吸附，然后向大孔树脂柱通入展层剂脱去杂质，最后向大孔树脂柱通入解析剂，并将洗脱下的浓料收入结晶原液罐；
(5)将结晶原液罐中的浓料加入结晶罐中，并向结晶罐中加入结晶丙酮；对结晶罐内的料液进行搅拌，同时控制结晶丙酮的加料速度为600～1000L/h，当料液密度达到0.820～0.840g/ml时停止加结晶丙酮，继续搅拌一段时间，然后停止搅拌并静置；
(6)对结晶罐中的混合液进行真空抽滤，将母液与晶体分离；
(7)依次用大于、等于、小于母液密度的三种丙酮水溶液洗涤晶体，然后抽干；接着，用结晶丙酮洗涤晶体，最后通过真空抽滤去除洗涤液，抽干后得湿晶体；
(8)将湿晶体通过80目的筛网进行过筛，将筛下物进行干燥，得到干燥的腺苷钴胺成品。


2.根据权利要求1所述的一种腺苷钴胺合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中氰钴胺溶液的浓度大于15g...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨军林，孟永芳，韩玉霞，田腾飞，王栋，
申请(专利权)人：河北玉星生物工程股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13