硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝技术

本发明专利技术涉及硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝，更详细地说，通过第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤，制得硫糖铝。

Synthesis method of sucralfate and sucralfate produced by the method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝
本专利技术涉及硫糖铝的合成方法及其方法制得的硫糖铝。
技术介绍
硫糖铝是碱性蔗糖硫酸铝盐。上述化合物用作消除胃和十二指肠溃疡的症状且促进溃疡治愈的人体药物。硫糖铝的作用特征是显示胃蛋白酶结合和抑制酸效果。另外，硫糖铝具有非常好的耐性，在消化管的酸性介质、特别是pH4以下发挥作用，将胃和十二指肠的粘膜以保护涂层形成膜。与受损的粘膜部位结合的亲和性良好，从而加强保护溃疡，不仅促进溃疡的治愈和粘膜的再生，而且发挥这些作用效果。韩国注册专利第10-0453179号记载了，上述硫糖铝在酸性胃液中变化为粘性物质后涂敷胃壁，从而保护胃壁免受胃酸等攻击因素对胃壁的攻击。另外，市售有含有雷尼替丁盐酸盐、柠檬酸铋钾、以及硫糖铝的复合片剂---阿尔比斯(Albis)片剂TM。【现有技术文献】【专利文献】(专利文献1)韩国注册专利第10-0453179号B1(2004.10.15)
技术实现思路
技术课题提供满足USP的Sucralfateassay项目的硫糖铝的新型制备方法，并提供包含上述硫糖铝的制剂的硫糖铝溶出率具有与市售中的阿尔比斯(Albis)片剂TM的硫糖铝溶出率相同水平的优异溶解度的硫糖铝。本专利技术是为了提供硫糖铝的新型制备方法而提出的，提供硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。另外，本专利技术提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第四步骤为利用当量浓度(normalconcentration)为0.6至1.5的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。此外，本专利技术提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性加入，而是以小于20000ml/分的速度加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。另外，本专利技术提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与上述氯化铝的摩尔比为1:15至18。此外，本专利技术提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行。另外，本专利技术提供硫糖铝制备方法，其特征在于，上述第二步骤为利用碱金属水溶液调节的pH浓度为5.6至6.8范围以内。此外，本专利技术提供通过本专利技术的硫糖铝制备方法制备的硫糖铝。根据本专利技术的制备方法，能够以高收率地获得满足USP的Sucralfateassay项目的硫糖铝，尽管由此得到的硫糖铝与市售中的阿尔比斯(Albis)片剂TM的硫糖铝具有粒度大小差异，都显示优异溶解度，能够制剂化成满足相同溶出率。附图说明图1是本申请专利技术涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为吡啶和吡啶-三氧化硫复合体时的实施情况的块图。图2是本申请专利技术涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为2-甲基吡啶和氯磺酸时的实施情况的块图。图3是本申请专利技术涉及的硫糖铝的一个合成方法中溶剂为吡啶和氯磺酸时的实施情况的块图。图4是根据超声波冲击时间的硫糖铝的溶解速度相关照片(从左侧开始依次为对照群、实施例1至实施例6)。图5是通过本申请专利技术实施例4得到的硫糖铝的粒度分布和平均粒度的测定结果。图6是医药品同等性试验对照药选定公告(第2017-80号)中作为对照药的阿尔比斯(Albis)片剂TM中包含的制备公司(BKGiulini公司，德国)的原料的硫糖铝的粒度分布和平均粒度的测定结果。图7是包含通过本申请专利技术实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH1.2液体中的硫糖铝溶出率的比较结果。图8和图10是包含通过本申请专利技术实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH6.8液体中的硫糖铝溶出率的比较图谱。图9是包含通过本申请专利技术实施例得到的硫糖铝的薄膜包衣片在pH6.8液体中的硫糖铝溶出率的比较图谱。具体实施方式下面更加具体地说明本专利技术。本专利技术的一个方面是，提供硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将上述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在上述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将上述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。本专利技术涉及的硫糖铝制备中，通过第一步骤的蔗糖的硫酸化步骤、第二步骤的中和步骤、第三步骤的铝取代步骤、以及第四步骤的中和步骤来合成硫糖铝，图1至图3是根据本专利技术合成70kg的硫糖铝的示意例块图，可以参照其块图理解后述内容。上述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行。例如，上述溶剂可以为吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、低温下由氯磺酸和吡啶生成的氯磺酸-吡啶的复合体、或低温下由氯磺酸和2-甲基吡啶生成的氯磺酸-2-甲基吡啶的复合体。上述吡啶-三氧化硫的复合体、低温下生成的氯磺酸-吡啶的复合体、以及氯磺酸-2-甲基吡啶的复合体是，吡啶和2-甲基吡啶中存在的氮的非共价电子对和硫酸物以复合体形成弱键，在蔗糖和三氧化硫的反应中起到一种催化剂的作用。上述第二步骤中，碱金属水溶液可以使用该
的普通技术人员使用的通常的碱金属水溶液，作为非限定性例子，上述碱金属水溶液可以使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。上述第二步骤中，将蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和时，上述蔗糖多硫酸盐水溶液的pH浓度可以为5.6至6.8范围以内，优选为5.8至6.5范围以内。上述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与上述氯化铝的摩尔比为1:15至18，优选为1:16。上述摩尔比的范围是对酸性范围的溶出或溶解度不产生很大影响，但是对pH6.8等中性或碱性范围的溶出或溶解度产生很大影响。关于这些内容的更加详细的理解是可以通过后述的实施例和实验例进行。上述第四步骤为利用当量浓度为0.6至1.5、优选0.7至1.2的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。具体地说，上述中和反应是通过铝盐的氢氧化铝化反应来实现。上述碱性氢氧化物水溶液可以使用该
的普通技术人员使用的通常的碱性氢氧化物水溶液，作为非限定性例子，上述碱性氢氧化物水溶液可以使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、或氢氧化钙水溶液。特别是，上述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性冲击式加入(例如，以约20000ml/分以上的非常快的速度加入)，而是优选以800ml/分以下、更优选500ml/分以下的速度较缓慢地加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。本专利技术的另一方面涉及利用本专利技术的硫糖铝制备方法制备的硫糖铝，其特征在于，<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将所述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在所述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将所述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170414 KR 10-2017-00484971.一种硫糖铝的制备方法，该方法包括：第一步骤，将蔗糖硫酸化，制备蔗糖多硫酸盐的步骤；第二步骤，将所述蔗糖多硫酸盐利用碱金属水溶液中和，制备蔗糖多硫酸碱金属盐的步骤；第三步骤，在所述蔗糖多硫酸碱金属盐中将碱金属盐取代为铝盐，制备蔗糖多硫酸铝盐的步骤；以及，第四步骤，将所述蔗糖多硫酸铝盐进行中和的步骤。


2.根据权利要求1所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第四步骤为利用当量浓度为0.6至1.5的碱性氢氧化物水溶液，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。


3.根据权利要求2所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第四步骤为将碱性氢氧化物水溶液不是一次性加入，而是以小于20000ml/分的速度加入，将蔗糖多硫酸铝盐进行中和。


4.根据权利要求3所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第三步骤为在氯化铝存在的水溶液中进行，蔗糖多硫酸碱金属盐与所述氯化铝的摩尔比为1:15至18。


5.根据权利要求1所述的硫糖铝的制备方法，其特征在于，所述第一步骤为在选自由吡啶、吡啶-三氧化硫的复合体、以及氯磺酸组成的群中一种以上的溶剂中进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：金大翼，李光洙，申宇澈，金荣赞，
申请(专利权)人：韩国普莱姆制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR