钴胺素衍生物及其用于治疗因缺乏维生素B制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的钴胺素衍生物及其用于因缺乏维生素B

Cobalamin derivatives and their application in the treatment of vitamin B deficiency

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钴胺素衍生物及其用于治疗因缺乏维生素B12供应引起的疾病的用途哺乳动物利用B12或钴胺素衍生物作为两种酶(即甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰-CoA变位酶)的辅因子。甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸甲基化形成氨基酸甲硫氨酸，同时伴有5-甲基四氢叶酸再生为四氢叶酸。该反应严格依赖于甲基钴胺素(MeCbl)。需要四氢叶酸来支持嘌呤和嘧啶的生物合成，因此其对于细胞增殖和稳态是至关重要的。甲基丙二酰-CoA变位酶是胆固醇分解过程中产生的甲基丙二酰CoA、支链氨基酸和奇数链脂肪酸的交换所，其将甲基丙二酰-CoA转化为琥珀酰-CoA，其支持能量代谢。甲基丙二酰-CoA变位酶的反应严格依赖于5’-脱氧腺苷钴胺素(AdoCbl)。由于哺乳动物缺乏从头合成钴胺素的能力，它们进化出吸收膳食B12的两种生物活性辅因子形式(MeCbl和AdoCBl)的策略。为了向哺乳动物细胞中充分供应钴胺素，钴胺素必须首先从食物中转运到体细胞，其次哺乳动物有机体必须能通过适当的胞内加工途径来使用钴胺素，这严格依赖于CblC酶(也称为MMACHC，B12分子伴侣，和CblC分子伴侣)的活性。B12的吸收及其随后在体内的分布由一系列复杂的载体蛋白、受体和转运蛋白介导，并且可以描述B12从食物到体细胞的相关途径。B12在胞外流体中的转运依赖于三种同源的载体蛋白，即内因子、钴胺传递蛋白(也称为钴胺传递蛋白II)和钴胺素结合蛋白(haptocorrin，也称为R-蛋白或钴胺传递蛋白I)。胃肠道摄取途径障碍是非膳食诱导的B12缺乏症的最常见诱因(Nielsenetal.,NatureReviews(2012),345-354).已有报道称在老年人中，潜在的维生素B12缺乏症可能与进行性脑萎缩相关。高半胱氨酸浓度的适度升高可能与痴呆(尤其是阿尔茨海默病)风险升高相关。维生素B12缺乏症的诱因可能有若干不同原因。一个可能原因是因维生素B12膳食摄入不足引起，因此高风险组包括一般素食主义者、绝对素食主义者和老年人。另一个原因可能是因壁细胞的内在因子缺乏引起的维生素B12吸收不良，因胃酸不足或因药物相互作用而导致的维生素B12从食物中的摄入收到干扰。其它原因可见于例如肠切除、热带口炎性腹泻或克罗恩病的肠病中。对于细胞中的维生素B12加工，有非常罕见和常染色体隐性遗传形式的钴胺素病。钴胺素病被分类为若干个不同的互补组。通常，突变导致生物合成MeCbl和AdoCBl的生物化学途径存在缺陷该病表现为高半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症。CblC将进入细胞的钴胺素加工为普通中间体cob(II)alamin/cob(I)alamin。CblC中的突变代表最常见的钴胺素代谢的先天障碍(Gherasimetal.,TheJournalofBiologicalChemistry,vol.290(2015)pp11393-11402)。本专利技术的目的是提供含硫钴胺素衍生物，其可有助于治疗由以下原因引起的维生素B12相关缺陷：从食物摄入到需要维生素B12的细胞中的维生素B12不足，B12的转运和胞内加工途径的遗传缺陷或其它干扰。这样的钴胺素衍生物可特别地具有改善的生物活性。本专利技术中所述的含硫钴胺素衍生物的用途与维生素B12缺乏症相关，所述维生素B12缺乏症是由以下引起的：1)患有使转运和胞内钴胺素利用受损的遗传代谢病的患者；2)暴露于低维生素B12摄入的个体(极端贫困和严格的素食主义者/绝对素食主义者)；3)老人。这些类别的受试者可因胞内CblC-钴胺素加工机制及其下游的酶反应增强而受益。患有钴胺素代谢遗传缺陷的患者属于CblC组，其表现出甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰-CoA变位酶受损，这与基因产物MMACHC(对于丙型甲基丙二酸尿症和高半胱氨酸尿症)一致。已建议将该蛋白重命名为氰钴胺素脱氰酶(Kimetal.,PNAS(2008)pp14551-14554)。Hannibal等人(MolecularGeneticsandMetabolism(2009)pp260-266)报道了来源于具有突变cblC蛋白的患者的细胞系不能以与正常皮肤成纤维细胞系相同的程度加工烷基钴胺素。本专利技术中所述的化合物是含硫钴胺素，其特征在于Co-S或Co-C轴向键，其通过增强正常CblC酶的活性、通过修复CblC蛋白的致病变体或通过替换缺少的CblC蛋白来发挥作用。维生素B12衍生物也称为钴胺素，其在B12酶中具有重要作用。钴胺素结构是具有六个结合Co3+离子的配位点的配位复合物，所述Co3+离子与四吡咯咕啉环中的四个氮原子以赤道方式相连(ligatedequatorially)，并且在上面的β位和下面的α位与配体轴向相连。α-位配体从核苷酸碱基5,6-二甲基苯并咪唑(DMB)的氮原子与Co配位，所述核苷酸碱基通过核苷酸结构连接至咕啉环。复合物可以三种钴氧化态存在，即Co(III)、Co(II)和Co(I)。钴胺素具有如下所示的式(I)。在式(I)中，可结合到β-位的可能配体由“X”表示。重要的β-配体是氰钴胺素(CNCbl(III))中的氰基(CN-)、水钴胺素(H2OCbl(III))中的水(H2O)、甲钴胺素(MeCbl(III))中的烷基(如CH3-)以及腺苷钴胺素(AdoCbl(III))中的5-脱氧腺苷，以上是B12依赖型人源酶的辅因子。本专利技术提供了具有维生素B12的结构式的含硫钴胺素衍生物，然而，其中的配体X具有不同的含义。这样的钴胺素是有用的，因为它们在治疗各种维生素B12缺乏症方面具有改善的功效。本专利技术提供式(I)的钴胺素衍生物：其中X是具有选自以下式的配体：-(CH2)1-5-S-(CH2)0-3-CH3、-S-(CH2)1-5-NH2或其中R1＝H、甲基或乙基，R3＝-H或在特别优选的实施方式中，式(I)的钴胺素具有以下配体：X＝-S-CH2-CH2-NH2，-CH2-S-CH3或-CH3-CH2-S-CH3。本专利技术的钴胺素衍生物可用于治疗与维生素B12支持减少相关的疾病。这些疾病可能因罕见的cblC基因遗传缺陷引起，其显示高半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症或细胞中维生素B12正确利用受损的其它情况。或者，钴胺素衍生物可用于治疗没有足够维生素B12支持的老年患者。此类人通常显示心智受损(诸如痴呆或阿尔茨海默病)的迹象。本专利技术的钴胺素衍生物可以口服应用制剂来应用，其中药物制剂优选被制成在小肠和结肠释放药物活性成分。优选的是具有耐酸性包衣的片剂或胶囊。在片剂或胶囊通过胃之后，由于pH值的变化，包衣在肠道中溶解并在小肠中释放出高浓度的活性成分。这可通过用具有一个或多个根据pH溶解的膜层进行包衣来实现。优选地，这样的包衣是聚合物，其是耐酸性的，并且在约5.8-7.0的pH溶解。或者，钴胺素衍生物可以肠胃外应用制剂形式(如注射液)来应用。由于本专利技术的钴胺素衍生物在光的作用下容易分解，优选提供冻干形式的注射液，其可通过在马上使用前加入无菌水或缓冲液来复液。冻干钴胺素衍生物的容器可避光保护。在可替代的实施方式中，本专利技术的钴胺素衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的钴胺素衍生物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 EP 17172613.61.式(I)的钴胺素衍生物



其中X是具有选自以下式的配体：
-(CH2)1-5-S-(CH2)0-3-CH3、-S-(CH2)1-5-NH2或
其中R1＝H、甲基或乙基，R2＝R3＝-H或


2.根据权利要求1所述的式(I)的钴胺素，其中
X＝-S-CH2-CH2-NH2、-CH2-S-CH3或-CH3-CH2-S-CH3。


3.药物组合物，其包含根据权利要求1或权利要求2所述的钴胺素。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其是口服应用制剂。


5.根据权利要求3所述的药物组合物，其是肠胃外应用制剂。


6.食物补充剂，包含根据权利要求1或2所述的钴胺素衍生物和合适的添加剂。


7.制备式(I)的钴胺素衍生物的方法：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：L汉尼拔，
申请(专利权)人：艾伯特路德维格斯弗赖堡大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE