一种福比他韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种福比他韦的制备方法，S‑S型有机硼酸酯化合物和S‑S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；通过控制催化剂PdCl

A preparation method of fubetavir

【技术实现步骤摘要】
一种福比他韦的制备方法
本专利技术涉及福比他韦的研究，特别是一种福比他韦的制备方法。
技术介绍
福比他韦，是一种新型HCVNS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的Suzuki偶联反应制得。设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦的制备方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的福比他韦的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供的福比他韦的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。进一步，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。进一步，所述步骤b中，所述缚酸剂为碳酸钠。进一步，所述步骤b中，催化剂为PdCl2(dppf)。进一步，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10。进一步，所述步骤b中，加入的PdCl2(dppf)的质量与S-S型有机硼酸酯化合物的质量比为0.007-0.017：1。进一步，福比他韦的制备方法还包括液相色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦粗品加入液相色谱柱进行分离，液相色谱柱中的填料为300-400目的硅胶，流动相为乙酸乙酯，将主产品出峰流出液减压浓缩以获得福比他韦成品。专利技术的技术效果：本专利技术的福比他韦的制备方法，相对于现有技术，S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物反应时加入碳酸钠作为缚酸剂，可以很大程度上节省反应时间；溶剂I的体积与S-S型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值，需要控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少；通过控制催化剂PdCl2(dppf)的加入量，可以有效控制最终成品中重金属Pd的含量；提纯时采用液相色谱柱进行提纯，并使用乙酸乙酯作为流动相，其收率不低于70％，且纯度达到99.5％以上，经检测成品中的单个杂质含量均在0.10％以内。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本专利技术的一些实现方法。实施例1首先对溶剂进行了研究，选取了四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、水等试剂进行了多次试验，具体如下：一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。实施例2一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得140mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：12，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。实施例3一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得480mL的溶剂I并置于容积为1000mL的反应容器中；步骤b，将48.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和40.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流3小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：其中缚酸剂为碳酸钠，用量为20.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为1.2g，步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。实施例4一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将120mL的1，4-二氧六环作为溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福比他韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；/n步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
20191230 CN 20191138980591.一种福比他韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：



步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。


2.根据权利要求1所述的福比他韦的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶鑫，韩加齐，潘利俊，史鹤峰，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32